Étude sur l'Apixaban chez des patients recevant une hémodiafiltration (HEMOCIONA)

7.1 ÉTAT ACTUEL DES CONNAISSANCES SCIENTIFIQUES ET TECHNIQUES Malgré les progrès technologiques, les maladies cardiovasculaires restent la cause de décès la plus fréquente chez les patients hémodialysés (HD). La prévalence plus élevée du diabète, de l'anémie, de l'hyperparathyroïdie et de l'hypertension dans la population atteinte d'insuffisance rénale chronique (IRC) favorise l'apparition de lésions structurelles cardiaques. De plus, l'hypervolémie et les anomalies hydroélectrolytiques augmentent le risque d'arythmies. En effet, l'incidence annuelle de la fibrillation auriculaire (FA) dans la population hémodialysée est 15 fois plus élevée que dans la population générale du même âge et le risque de présenter une complication thromboembolique est 5 fois plus élevé.

Réduire en toute sécurité le risque de thromboembolie chez les patients atteints de FA et d'IRC est un besoin médical non satisfait. Les études prospectives menées chez des patients atteints de FA ont été systématiquement exclues chez les patients présentant un Débit de Filtration Glomérulaire (DFG) < 30 ml/min. Il est important de noter que les patients atteints d'IRC présentent des altérations de l'hémostase qui les prédisposent aux saignements (réduction des granules alpha dans les plaquettes, réduction des molécules d'adhésion endothéliales) et à la thrombose (augmentation du fibrinogène). Cela rend impossible l’extrapolation des données à partir de la population ayant une fonction rénale normale.

Le traitement anticoagulant oral avec des coumariniques tels que la warfarine, des médicaments qui agissent comme des antagonistes de la vitamine K (AVK), s'est avéré efficace pour réduire le risque d'accident vasculaire cérébral et de mortalité. Cependant, ces médicaments ne sont pas exempts de complications majeures puisqu’il est difficile de maintenir un index thérapeutique (INR) stable. Ceci conduit fréquemment à l'apparition d'hémorragies (le risque est 2 fois plus élevé que chez les patients MH sans traitement anticoagulant) en raison de sa marge thérapeutique réduite et de ses nombreuses interactions avec les médicaments et les aliments, ce qui rend difficile la prévision de la pharmacocinétique de ces médicaments. L'utilisation d'anticoagulants chez les patients atteints de FA et de HD est un sujet controversé. Par exemple, les lignes directrices Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO2012) ne recommandent pas son utilisation, tandis que les lignes directrices 2014 de l’American College of Cardiology (ACC) / American Heart Association (AHA) / Heart Rhythm Society recommandent son utilisation. Une méta-analyse récente, qui comprenait 7 études, a conclu que la warfarine ne réduit pas le nombre d'accidents vasculaires cérébraux et qu'elle est en outre associée à un plus grand nombre d'hémorragies. En résumé, il n’existe pas suffisamment de preuves de haute qualité pour recommander la warfarine pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux chez les patients hémodialysés atteints de FA. De plus, les AVK favorisent les calcifications vasculaires et ont été liées à des lésions de calciphylaxie, pathologies associées à l'IRC.

7.2. Nouveaux anticoagulants oraux. Apixaban De nouveaux anticoagulants oraux (AOD) sont actuellement disponibles, tels que les inhibiteurs directs de la thrombine (dabigatran) et du facteur X activé (rivaroxaban, apixaban, edoxaban). Ces médicaments ont démontré leur efficacité clinique chez les patients avec un DFG > 25 mL/min. Les AOD offrent l’avantage de ne pas nécessiter de surveillance de leurs taux plasmatiques. Il est important de noter que l’administration de dabigatran et de rivaroxaban chez des patients hémodialysés a été associée à un risque accru d’hémorragie et de décès par rapport à la warfarine. En revanche, l’apixaban serait a priori l’anticoagulant oral de choix chez les patients hémodialysés.

Apixaban est un inhibiteur direct, sélectif et réversible du facteur Xa (FXa) de la coagulation approuvé pour réduire le risque d'accident vasculaire cérébral et d'embolie systémique chez les patients atteints de FA d'origine non valvulaire sans augmenter le risque de saignement. L'apixaban a une absorption rapide, une demi-vie de 12 h, il est métabolisé par le cytochrome P450 et 25 % est éliminé par les reins (le reste est éliminé par le tube digestif).

Les études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l'apixaban chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (CrCr = 15 ml/min) et en hémodialyse ont observé une augmentation de l'exposition (l'aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps était respectivement de 44 % et 36 %). Cette exposition accrue est directement corrélée à une activité anti-facteur Xa accrue. Cependant, aucun changement n'a été observé en termes de t1/2 (12 heures), de concentration maximale (Cmax) ou de présence d'effets indésirables. Lors d'une séance d'hémodialyse conventionnelle standard, l'exposition à l'apixaban est diminuée de 14 %. Une étude ultérieure a observé une tendance à la stabilité des taux d'apixaban après l'administration d'une dose réduite d'apixaban de 2,5 mg/12 h pendant une semaine de manière soutenue. Il a donc été suggéré qu'il puisse être utilisé en MH sans qu'il soit nécessaire de modifier le dose. Il convient de garder à l'esprit que toutes les études qui ont analysé le comportement de l'apixaban dans la MH ont été réalisées dans la population afro-américaine des États-Unis, où l'utilisation de techniques convectives (HDF) qui permettent une plus grande élimination des substances moyennes et élevées. poids moléculaire et qui peuvent modifier le comportement des médicaments ayant une forte liaison aux protéines plasmatiques. L'apixaban pourrait être concerné par ce phénomène car il s'agit d'un médicament à forte liaison protéique (UPP 86 %). En Catalogne, 65 % des patients suivent un traitement de remplacement rénal par HDF.

Selon la fiche technique (Section 5.2. Propriétés pharmacocinétiques), chez les patients insuffisants rénaux : « l'insuffisance rénale n'a pas eu d'effet manifeste sur la relation entre la concentration plasmatique et l'activité anti-facteur Xa de l'apixaban », et chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale : « l'aire sous la courbe (ASC) ) d'apixaban a été augmentée de 36 % par rapport à celle observée chez les sujets ayant une fonction rénale normale, lorsqu'une dose unique de 5 mg d'apixaban était administrée immédiatement après l'hémodialyse. L'hémodialyse, débutée 2 heures après l'administration d'une dose unique de 5 mg d'apixaban, a diminué l'ASC de 14 % chez ces sujets atteints d'IRC, correspondant à une clairance de l'apixaban de 18 ml/min pendant l'hémodialyse. Par conséquent, il est peu probable que l’hémodialyse soit une mesure efficace pour gérer un surdosage d’apixaban. » L'apixaban semble être un anticoagulant sûr chez les patients hémodialysés. Il convient de noter que cette étude a été réalisée auprès de la population afro-américaine (87,5 %), nous ne savons donc pas si ces données pourraient être extrapolées à la population espagnole. Apixaban a été commercialisé en mai 2011 et est indiqué pour « la prévention des accidents vasculaires cérébraux et de l'embolie systémique chez les patients adultes atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV) avec un ou plusieurs facteurs de risque tels qu'un accident vasculaire cérébral ou un accident ischémique transitoire (AIT) antérieur ; âge ≥ 75 ans. ; hypertension ; diabète sucré ; insuffisance cardiaque symptomatique (échelle NYHA : ≥2). Cependant, il n'existe aucune information sur la modification de son efficacité avec le type de technique d'hémodialyse, et donc si elle pourrait être utilisée en pratique clinique chez les patients hémodialysés.

7.3. Hypothèse de travail

1. L'apixaban est un anticoagulant oral sûr chez les patients de notre contexte atteints d'insuffisance rénale chronique (hémodiafiltration ou hémodialyse) et de fibrillation auriculaire non valvulaire.
2. Considérant qu'un dysfonctionnement rénal sévère augmente l'ASC de l'apixaban de 36 % et que le traitement par hémodialyse ne diminue que l'exposition au médicament de 14 %, la dose recommandée d'apixaban pour les patients sous hémodialyse ou hémodiafiltration est de 2,5 mg/12 h.

3. L'apixaban est un anticoagulant oral efficace chez les patients de notre contexte atteints d'insuffisance rénale chronique (traités par hémodiafiltration ou hémodialyse) et de fibrillation auriculaire non valvulaire :

   1. Les concentrations plasmatiques d'apixaban sont stables chez les patients de notre contexte atteints d'insuffisance rénale chronique (hémodiafiltration ou hémodialyse) et de fibrillation auriculaire non valvulaire.
   2. L'activité anti-facteur Xa de l'apixaban n'est pas affectée chez les patients de notre contexte atteints d'insuffisance rénale chronique (traités par hémodiafiltration ou hémodialyse) et de fibrillation auriculaire non valvulaire.