Studie av Apixaban hos pasienter som mottar hemodiafiltrering (HEMOCIONA)

7.1 AKTUELL STATUS FOR VITENSKAPEL-TEKNISK KUNNSKAP Til tross for teknologiske fremskritt er hjerte- og karsykdommer fortsatt den hyppigste dødsårsaken hos pasienter med hemodialyse (HD). Den høyere forekomsten av diabetes, anemi, hyperparathyroidisme og hypertensjon i befolkningen med kronisk nyresykdom (CKD) favoriserer utseendet av strukturelle kardiale lesjoner. I tillegg øker hypervolemi og hydroelektrolytiske abnormiteter risikoen for arytmier. Faktisk er den årlige forekomsten av atrieflimmer (AF) i hemodialysepopulasjonen 15 ganger høyere enn den generelle befolkningen på samme alder, og risikoen for å presentere en tromboembolisk komplikasjon med en 5-dobling.

Sikker reduksjon av risikoen for tromboemboli hos pasienter med AF og CKD er et udekket medisinsk behov. Prospektive studier utført på pasienter med AF har systematisk blitt ekskludert hos pasienter med en glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) <30 ml/min. Viktigere er at pasienter med CKD har endringer i hemostase som disponerer pasienter for blødning (reduksjon av alfa-granuler i blodplater, reduksjon av endoteliale adhesjonsmolekyler) og trombose (økt fibrinogen). Dette gjør det umulig å ekstrapolere data fra populasjonen med normal nyrefunksjon.

Oral antikoagulantbehandling med kumarinika som warfarin, legemidler som fungerer som vitamin K-antagonister (AVK), har vist seg å være effektiv for å redusere risikoen for hjerneslag og dødelighet. Disse legemidlene er imidlertid ikke fritatt for store komplikasjoner siden det er vanskelig å opprettholde en stabil terapeutisk indeks (INR). Dette fører ofte til forekomst av blødninger (risikoen er 2 ganger høyere enn hos HS-pasienter uten antikoagulasjonsbehandling) på grunn av dens reduserte terapeutiske margin og tallrike interaksjoner med legemidler og matvarer, noe som gjør det vanskelig å forutsi farmakokinetikken til disse legemidlene. Bruk av antikoagulantia hos pasienter med AF og ved HS er et kontroversielt tema. For eksempel anbefaler ikke retningslinjene for Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO2012), mens retningslinjene fra American College of Cardiology (ACC) / American Heart Association (AHA) / Heart Rhythm Society 2014 anbefaler bruken av den. En fersk metaanalyse, som inkluderte 7 studier, konkluderte med at warfarin ikke reduserer antall slag og i tillegg var assosiert med et større antall blødninger. Oppsummert er det ikke nok bevis av høy kvalitet til å anbefale warfarin for slagforebygging hos pasienter på hemodialyse med AF. Videre favoriserer AVK-er vaskulære forkalkninger og har vært relatert til kalsifylakse-lesjoner, CKD-assosierte patologier.

7.2. Nye orale antikoagulantia. Apixaban Nye orale antikoagulantia (DOAC) er for tiden tilgjengelig, som direkte hemmere av trombin (dabigatran) og aktivert faktor X (rivaroksaban, apixaban, edoksaban). Disse legemidlene har vist sin kliniske effekt hos pasienter med GFR > 25 ml/min. DOAC-er gir fordelen at overvåking av plasmanivåene deres ikke er nødvendig. Det er viktig at administrering av dabigatran og rivaroksaban hos hemodialysepasienter har vært assosiert med økt risiko for blødning og død sammenlignet med warfarin. I motsetning til dette vil apixaban, a priori, være det foretrukne orale antikoagulasjonsmiddelet hos hemodialysepasienter.

Apixaban er en direkte, selektiv og reversibel koagulasjonsfaktor Xa (FXa) hemmer som er godkjent for å redusere risikoen for hjerneslag og systemisk emboli hos pasienter med AF av ikke-valvulær opprinnelse uten å øke risikoen for blødning. Apiksaban har en rask absorpsjon, en halveringstid på 12 timer, det metaboliseres av cytokrom P450 og 25 % elimineres via nyrene (resten elimineres via fordøyelseskanalen).

Farmakokinetiske og farmakodynamiske studier av apiksaban hos pasienter med alvorlig kronisk nyresykdom (CrCr= 15 ml/min) og i hemodialyse observerte en økning i eksponering (arealet under kurven for plasmakonsentrasjon vs. tid var henholdsvis 44 % og 36 %). Denne økte eksponeringen er direkte korrelert med økt anti-faktor Xa-aktivitet. Det ble imidlertid ikke observert noen endringer når det gjelder t1/2 (12 timer), maksimal konsentrasjon (Cmax) eller tilstedeværelse av uønskede effekter. I en standard konvensjonell hemodialysesesjon reduseres eksponeringen for apixaban med 14 %. En påfølgende studie observerte trenden mot stabilitet av apixaban-nivåer etter administrering av en redusert dose av apixaban 2,5 mg/12 timer i en uke på en vedvarende måte, derfor har det blitt foreslått at det kan brukes ved HD uten behov for å modifisere dose. Det bør tas i betraktning at alle studiene som har analysert oppførselen til apixaban i HD har blitt utført i den afroamerikanske befolkningen i USA, hvor bruken av konveksjonsteknikker (HDF) som tillater større eliminering av medium og høy molekylvekt og som kan endre oppførselen til legemidler med sterk binding til plasmaproteiner. Apiksaban kan bli påvirket av dette fenomenet da det er et medikament med sterk proteinbinding (UPP 86%). I Catalonia er 65 % av pasientene på nyreerstatningsterapi med HDF.

I henhold til det tekniske databladet (avsnitt 5.2. Farmakokinetiske egenskaper), hos pasienter med nyreinsuffisiens: "nyresvikt hadde ingen åpenbar effekt på forholdet mellom plasmakonsentrasjon og anti-faktor Xa-aktivitet til apixaban", og hos pasienter med nyresykdom i sluttstadiet: "TheArea under the Curve (AUC) ) av apiksaban ble økt med 36 % sammenlignet med det som ble observert hos personer med normal nyrefunksjon, når en enkelt 5 mg dose apiksaban ble administrert umiddelbart etter hemodialyse. Hemodialyse, startet 2 timer etter administrering av en enkelt 5 mg dose apixaban, reduserte AUC med 14 % hos disse CKD-personene, tilsvarende en apixaban-clearance på 18 ml/min under hemodialyse. Derfor er det usannsynlig at hemodialyse vil være et effektivt tiltak for å håndtere apixaban-overdose." Apixaban ser ut til å være et trygt antikoagulant hos hemodialysepasienter. Det skal bemerkes at denne studien ble utført i den afroamerikanske befolkningen (87,5%), så vi vet ikke om disse dataene kan ekstrapoleres til den spanske befolkningen. Apixaban ble markedsført i mai 2011 og er indisert for "forebygging av hjerneslag og systemisk emboli hos voksne pasienter med ikke-valvulær atrieflimmer (NVAF) med en eller flere risikofaktorer som hjerneslag eller tidligere forbigående iskemisk angrep (TIA); alder ≥75 år hypertensjon, mellitus diabetes, symptomatisk hjertesvikt (NYHA-skala: ≥2). Det er imidlertid ingen informasjon om endring av dens effekt med typen hemodialyseteknikk, og derfor om den kan brukes i klinisk praksis hos hemodialysepasienter.

7.3. Arbeidshypotese

1. Apixaban er en sikker oral antikoagulant hos pasienter i vår setting med kronisk nyresykdom (som gjennomgår hemodiafiltrering eller hemodialyse) og ikke-valvulært atrieflimmer.
2. Tatt i betraktning at alvorlig nyresvikt øker AUC for apixaban med 36 % og hemodialysebehandling bare reduserer eksponeringen for legemidlet med 14 %, er den anbefalte dosen av apixaban for pasienter på hemodialyse eller hemodiafiltrering 2,5 mg/12 timer.

3. Apixaban er et effektivt oralt antikoagulant hos pasienter i vår setting med kronisk nyresykdom (som behandles med hemodiafiltrering eller hemodialyse) og ikke-valvulært atrieflimmer:

   1. Plasma-apiksabankonsentrasjoner er stabile hos pasienter i vår setting med kronisk nyresykdom (som gjennomgår hemodiafiltrering eller hemodialyse) og ikke-valvulært atrieflimmer.
   2. Anti-faktor Xa-aktiviteten til apixaban påvirkes ikke hos pasienter i vår setting med kronisk nyresykdom (som behandles med hemodiafiltrering eller hemodialyse) og ikke-valvulært atrieflimmer.