Apiksabaanitutkimus hemodiafiltraatiota saavilla potilailla (HEMOCIONA)

7.1 TIETELIS-TEKNISEN TIEDON NYKYINEN TILA Teknologisesta kehityksestä huolimatta sydän- ja verisuonisairaudet ovat edelleen yleisin kuolinsyy hemodialyysipotilailla (HD). Diabeteksen, anemian, hyperparatyreoosin ja verenpainetaudin yleisempi esiintyvyys kroonista munuaissairautta (CKD) sairastavassa väestössä suosii sydämen rakennevaurioiden ilmaantumista. Lisäksi hypervolemia ja hydroelektrolyyttiset poikkeavuudet lisäävät rytmihäiriöiden riskiä. Itse asiassa eteisvärinän (AF) vuotuinen ilmaantuvuus hemodialyysiväestössä on 15 kertaa suurempi kuin saman ikäisen väestön väestössä, ja tromboembolisen komplikaation riski on viisinkertainen.

Tromboembolian riskin turvallinen vähentäminen AF- ja CKD-potilailla on tyydyttämätön lääketieteellinen tarve. AF-potilailla tehdyt prospektiiviset tutkimukset on systemaattisesti suljettu pois potilaista, joiden glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) on <30 ml/min. Tärkeää on, että CKD-potilailla on muutoksia hemostaasissa, mikä altistaa potilaita verenvuodolle (alfa-rakeiden väheneminen verihiutaleissa, endoteelin adheesiomolekyylien väheneminen) ja tromboosille (lisääntynyt fibrinogeeni). Tämä tekee mahdottomaksi ekstrapoloida tietoja populaatiosta, jonka munuaistoiminta on normaali.

Suun kautta otettavan antikoagulanttihoidon kumariineilla, kuten varfariinilla, K-vitamiiniantagonisteina (AVK) toimivilla lääkkeillä, on osoitettu vähentävän tehokkaasti aivohalvauksen ja kuolleisuuden riskiä. Nämä lääkkeet eivät kuitenkaan ole vapautettuja suurista komplikaatioista, koska vakaata terapeuttista indeksiä (INR) on vaikea ylläpitää. Tämä johtaa usein verenvuodoihin (riski on 2 kertaa suurempi kuin HD-potilailla ilman antikoagulanttihoitoa) pienentyneen terapeuttisen marginaalin ja lukuisten vuorovaikutusten vuoksi lääkkeiden ja elintarvikkeiden kanssa, mikä vaikeuttaa näiden lääkkeiden farmakokinetiikan ennustamista. Antikoagulanttien käyttö AF- ja HD-potilailla on kiistanalainen aihe. Esimerkiksi munuaistauti: Parantaa maailmanlaajuisia tuloksia (KDIGO2012) -ohjeet eivät suosittele sen käyttöä, kun taas American College of Cardiology (ACC) / American Heart Association (AHA) / Heart Rhythm Society 2014 -ohjeet suosittelevat sen käyttöä. Äskettäisessä meta-analyysissä, joka sisälsi 7 tutkimusta, pääteltiin, että varfariini ei vähennä aivohalvausten määrää ja lisäksi siihen liittyi suurempi määrä verenvuotoja. Yhteenvetona voidaan todeta, että ei ole tarpeeksi korkealaatuista näyttöä suositellaan varfariinia aivohalvauksen ehkäisyyn hemodialyysipotilaille, joilla on AF. Lisäksi AVK:t suosivat verisuonten kalkkeutumia ja ne ovat liittyneet kalsifylaksialeesioihin, CKD:hen liittyviin patologioihin.

7.2. Uudet oraaliset antikoagulantit. Apiksabaani Tällä hetkellä saatavilla on uusia oraalisia antikoagulantteja (DOAC), kuten suorat trombiinin (dabigatraani) ja aktivoidun tekijä X (rivaroksabaani, apiksabaani, edoksabaani) estäjät. Nämä lääkkeet ovat osoittaneet kliinisen tehonsa potilailla, joiden GFR on > 25 ml/min. DOAC:t tarjoavat sen edun, että niiden plasmapitoisuuksia ei tarvita. Tärkeää on, että dabigatraanin ja rivaroksabaanin antoon hemodialyysipotilailla on liittynyt lisääntynyt verenvuoto- ja kuolemanriski varfariiniin verrattuna. Sitä vastoin apiksabaani olisi a priori hemodialyysipotilaiden suosituin suun kautta otettava antikoagulantti.

Apiksabaani on suora, selektiivinen ja palautuva hyytymistekijä Xa:n (FXa) estäjä, joka on hyväksytty vähentämään aivohalvauksen ja systeemisen embolian riskiä potilailla, joilla on ei-valvulaarista alkuperää oleva AF lisäämättä verenvuodon riskiä. Apiksabaani imeytyy nopeasti, puoliintumisaika on 12 tuntia, se metaboloituu sytokromi P450:n vaikutuksesta ja 25 % eliminoituu munuaisten kautta (loppu eliminoituu ruoansulatuskanavan kautta).

Apiksabaanin farmakokineettisissä ja farmakodynaamisissa tutkimuksissa potilailla, joilla oli vaikea krooninen munuaissairaus (CrCr = 15 ml/min) ja hemodialyysipotilailla havaittiin altistumisen lisääntymistä (plasmapitoisuuden käyrän alla oleva pinta-ala vs. aika oli vastaavasti 44 % ja 36 %). Tämä lisääntynyt altistuminen korreloi suoraan lisääntyneen Xa-tekijän vastaisen aktiivisuuden kanssa. Muutoksia ei kuitenkaan havaittu suhteessa t1/2:een (12 tuntia), maksimipitoisuuteen (Cmax) tai haittavaikutuksiin. Tavanomaisessa tavanomaisessa hemodialyysissä altistus apiksabaanille vähenee 14 %. Myöhemmässä tutkimuksessa havaittiin suuntaus kohti apiksabaanitasojen vakautta pienennetyn apiksabaaniannoksen 2,5 mg/12 h jälkeen viikon ajan jatkuvan annon jälkeen, joten on ehdotettu, että sitä voidaan käyttää HD:ssä ilman tarvetta muuttaa annos. On pidettävä mielessä, että kaikki tutkimukset, jotka ovat analysoineet apiksabaanin käyttäytymistä HD:ssä, on suoritettu Yhdysvaltojen afroamerikkalaisväestöllä, jossa on käytetty konvektiivisia tekniikoita (HDF), jotka mahdollistavat keskisuuren ja korkean molekyylipaino ja joka voi muuttaa sellaisten lääkkeiden käyttäytymistä, jotka sitoutuvat voimakkaasti plasman proteiineihin. Tämä ilmiö saattaa vaikuttaa apiksabaaniin, koska se on lääke, joka sitoutuu voimakkaasti proteiineihin (UPP 86 %). Kataloniassa 65 % potilaista saa munuaiskorvaushoitoa HDF:llä.

Teknisen tiedotteen mukaan (kohta 5.2. Farmakokinetiikka), munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla: "munuaisten vajaatoiminnalla ei ollut ilmeistä vaikutusta apiksabaanin plasmapitoisuuden ja anti-Xa-aktiivisuuden väliseen suhteeseen", ja potilailla, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus: "käyrän alla oleva alue (AUC) ) apiksabaani lisääntyi 36 % verrattuna potilaiden, joiden munuaistoiminta oli normaali, kerta-annos 5 mg apiksabaania välittömästi hemodialyysin jälkeen. Hemodialyysi, joka aloitettiin 2 tuntia 5 mg:n kerta-annoksen apiksabaania annon jälkeen, pienensi AUC-arvoa 14 % näillä kroonista munuaistautipotilailla, mikä vastaa apiksabaanipuhdistumaa 18 ml/min hemodialyysin aikana. Siksi hemodialyysi ei todennäköisesti ole tehokas apiksabaanin yliannostuksen hallinta." Apiksabaani näyttää olevan turvallinen antikoagulantti hemodialyysipotilailla. On huomattava, että tämä tutkimus tehtiin afroamerikkalaisväestöllä (87,5 %), joten emme tiedä, voitaisiinko näitä tietoja ekstrapoloida Espanjan väestöön. Apiksabaani tuli markkinoille toukokuussa 2011, ja se on tarkoitettu aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisyyn aikuispotilailla, joilla on ei-valvulaarinen eteisvärinä (NVAF), jolla on yksi tai useampi riskitekijä, kuten aivohalvaus tai aikaisempi ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA); ikä ​​≥75 vuotta verenpainetauti, diabetes mellitus, oireinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-asteikko: ≥2). Ei kuitenkaan ole tietoa sen tehon muuttamisesta hemodialyysitekniikan tyypin mukaan ja siten, voitaisiinko sitä käyttää kliinisessä käytännössä hemodialyysipotilailla.

7.3. Työhypoteesi

1. Apiksabaani on turvallinen oraalinen antikoagulantti potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus (joille tehdään hemodiafiltraatio tai hemodialyysi) ja ei-läppäinen eteisvärinä.
2. Kun otetaan huomioon, että vaikea munuaisten vajaatoiminta lisää apiksabaanin AUC-arvoa 36 % ja hemodialyysihoito vähentää lääkkeelle altistumista vain 14 %, suositeltu apiksabaaniannos hemodialyysi- tai hemodiafiltraatiopotilaille on 2,5 mg/12 h.

3. Apiksabaani on tehokas oraalinen antikoagulantti potilaillamme, joilla on krooninen munuaissairaus (joita hoidetaan hemodiafiltraatiolla tai hemodialyysillä) ja ei-valvulaarista eteisvärinää:

   1. Plasman apiksabaanipitoisuudet ovat vakaat potilaillamme, joilla on krooninen munuaissairaus (joille tehdään hemodiafiltraatio tai hemodialyysi) ja ei-valvulaarinen eteisvärinä.
   2. Apiksabaanin anti-Xa-aktiivisuus ei vaikuta potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus (joita hoidetaan hemodiafiltraatiolla tai hemodialyysillä) ja ei-valvulaarista eteisvärinää.