アルコール使用障害における睡眠と情動反応 (SEAS)

具体的な目的 アルコール使用障害 (AUD) は、多面的な慢性再発性障害であり、米国で 980 万人の男性と 530 万人の女性が苦しんでいます.4 現在の治療アプローチは、再発防止において限られた成功しか収めていませんが 5、AUD の睡眠を改善する薬物療法が禁酒の維持に役立つことが最近示されました.6-9。 多次元経路を標的とすることは、単一経路を標的とするよりも効果的に AUD を治療し、再発を予防する可能性があります。 ここで、私たちの研究者は、AUD と再発に重要な 2 つの要因、すなわち睡眠の変化、特に急速眼球運動 (REM) 睡眠、および感情調節の低下の間の関連性を調査することを目指しています。

慢性的なアルコール使用は、睡眠の継続性と構造の乱れと関連しており、健康関連の生活の質に影響を与え、再発に寄与します.睡眠の変化は再発の予測因子です.11-13 私たちの研究者や他の研究者は、AUD 患者の回復において、健常対照者 (CTL) に比べてレム睡眠が持続的に高いことを示しており、レム睡眠の恒常性に対する慢性的な変化が示唆されています 2,10,13,14。 重要なことに、レム睡眠の過剰な持続時間と強度 (高レム圧) は再発の予測因子です.15,16 AUDの回復においては、主に睡眠の継続性と徐波睡眠対策に注目が集まっています。 AUD における過剰なレム睡眠の機能的重要性はよくわかっていません。

私たちの研究者や他の研究者ら 1,17,18 は、AUD の個人が情動の平坦化や情緒的刺激に対する中皮質辺縁系の反応性低下など、情動調節の欠損を示すことも発見しました (つまり、 感情的な反応性を弱める）、渇望と再発の増加に寄与する.19,20 新しい文献は、レム睡眠と神経感情調節を関連付けています.21-26 提案された恒常性モデル 26 は、レム睡眠の独特な神経生物学 (例えば、 コリン作動性活性化とアドレナリン抑制の組み合わせにより、翌日の適応的感情機能を促進する役割を果たすことができます。 このモデルを支持して、健康な被験者のレム睡眠の選択的減少は、翌日の感情的刺激に対する過敏性につながります.27 また、レム睡眠中の前頭前野ガンマ (30-40Hz) 脳波 (EEG) 活動の低下、中枢アドレナリン作動性活動の指標化、28 は、感情に対するより適切な反応性、扁桃体 (AMYG) 活動の減少、腹内側前頭前皮質 (vmPFC) 機能の増加に関連しています。翌日に接続できます.29 私たちのパイロットデータは、中枢性アドレナリン活動がレム睡眠（より高い前頭ガンマ）で効果的に抑制されていないことを示唆しており、レム睡眠と感情の再調整リンクがAUDで機能不全であることを示唆しています.

したがって、私たちの研究者はここで、AUD患者の回復におけるレム睡眠は感情調節に不適応であり、感情処理の神経経路に影響を与え、感情調節の低下に寄与していると提案しています. Baker と Műller-Oehring は、AUD、睡眠、fMRI、および感情の研究における専門知識を組み合わせて、2 つの実験条件 (中断のない睡眠と選択的レム睡眠の減少) を備えた新しい実験的被験者内カウンターバランス デザインを使用し、それぞれに続いて朝の fMRI スキャンを行います。 . 私たちの研究者は、年齢および性別が一致した CTL と比較して、6 か月以上禁欲している AUD 患者の睡眠、特にレム睡眠と翌日の感情機能 (fMRI) の PSG 測定値との関係を調査します。 私たちの研究者はまた、AUD の個人がレム睡眠の減少の課題の後に神経の感情調節を正常化する能力を示す程度が、感情反応性、調節制御能力、および渇望のレベルの行動測定の正常化に関連しているかどうかを評価します。

目的 1: 中断のない睡眠: AUD における睡眠と翌日の神経感情機能との関係を特定します。 仮説 (H)1: (a) CTL と比較して、AUD は睡眠の質が低く (睡眠時間が短く、覚醒が多い)、レム睡眠の特徴が誇張されている (持続時間と強度 [眼球運動の回数] が過剰)、(b) 次に鈍くなる- 感情内容に対する神経反応の低下 (鈍化した中脳辺縁系反応および感情ネットワーク [扁桃体-PFC] 間の機能的結合の低下) として定義される 1 日の負の感情トーン、H2: レム睡眠前頭前野ガンマの上昇 (>30Hz) EEG 活動は、翌日の障害を予測するAUD および CTL における扁桃体の mPFC 関与とトップダウン制御。

目的 2: レム睡眠の中断: AUD における翌日の神経感情機能に対する実験的なレム睡眠の減少の直接的な影響を決定します。 H3: AUD および CTL では、特定のレム睡眠の減少は、途切れのない睡眠と比較して、翌日の感情反応性および扁桃体と PFC の機能的結合を高めます。 H4: レム睡眠の減少後、ALC における翌日の感情的反応性および扁桃体-PFC 機能的結合は、中断のない睡眠後の CTL と同様になります。 H5: AUD では、REM 睡眠の操作に対する感情システムの応答性が向上します (つまり、 中断のない睡眠状態に比べて感情反応性が大幅に増加する)、感情反応性および fMRI タスクの調整のより優れた行動測定と関連付けられ、渇望が減少します。

これらの研究を組み合わせることで、AUD における睡眠プロセスと感情的な脳機能との間の機械的リンクの理解を深めることができます。 調査結果は、再発防止のために神経感情調節回路をリセットする経路としての睡眠操作の影響を調査することを目的としたR01アプリケーションに通知されます。

研究戦略 2. 重要性 アルコール使用障害 (AUD) は、米国の 980 万人の男性と 530 万人の女性が罹患している複雑で多決定論的な慢性再発性障害です。生産性の低下、負傷、早期退職、および死亡による医療制度と社会への影響.30 2010 年の米国における過度のアルコール使用のコストは 2,490 億ドルでした。 31 寛解率は低く、AUD 患者の 50% 未満は、数年間の追跡調査後に寛解を達成しています.32 再発のサイクルを断ち切ることは、現在の薬理学的およびその他の治療アプローチの重要な目標ですが、成功は限られています.5 睡眠障害は AUD 患者のいたるところに見られ、断酒後も何年も持続します。それは、生活の質の低下、心理社会的問題、自殺念慮、および再発のリスクと関連しています.33,34 睡眠障害が再発リスクをどのように増加させるかは不明であり、不眠症を標的とする既存の治療法は機能を改善しますが、必ずしも再発を減らすわけではありません.33 実際、AUD における睡眠障害の多くの側面の機能的意義は不明のままです。 睡眠障害と睡眠障害の再発を結びつける精神生理学的プロセスを明らかにする必要があり、AUD 治療の標的となる可能性があります。 この提案の重要性は、レム睡眠と感情調節のリンクがAUDで機能不全であるかどうかを判断するために、睡眠生理学と神経感情調節経路を組み合わせて調査することにあります。 調査結果は、睡眠の力を利用して感情的なバランスを回復し、再発を減らし、AUD のより良い管理につながるという将来の R01 提案に情報を提供します。

禁欲 AUD ではレム睡眠に焦点を当てます。 AUD では、飲酒、急性禁断症状、亜急性、および慢性禁酒の期間中、睡眠不足がよく見られます.13 睡眠障害は、長時間の入眠潜時、睡眠の断片化、徐波睡眠 (SWS) およびレム睡眠の睡眠ポリグラフ (PSG) 測定における顕著な異常を伴い、何年にもわたって飲酒状態に陥る可能性があります.34 2 つの縦断的研究では、禁酒初期の SWS と過剰なレム睡眠の欠損が示され、13,35 27 か月でも過剰なレム睡眠を伴う.13 私たちの研究者はまた、AUD の過剰なレム睡眠 (パイロット データ) を、マッチした対照群と比較して飲酒後 2 年まで研究したことを示しました.36-38.36-38 レム睡眠の違いは断酒の日数とは無関係であり、この睡眠の変化はアルコール離脱によるリバウンド効果ではなく、神経生物学的睡眠プロセスにおけるアルコール誘発性の変化を反映している可能性があることを示唆しています.10 したがって、過剰なレム睡眠は、不適応な不健康な状態を反映している可能性があります。 レム睡眠圧の増加（レム密度の増加、レム睡眠への潜伏期間の短縮、および/またはレム睡眠の増加）は再発を予測します（39でレビュー）：入院時の「レム圧」の増加は、3か月のフォローアップでAUDの80％で再発を予測しました.16 同様に、初期の禁酒でREM圧が上昇すると、6か月後に再発が予測され、70%が正しい分類であることがわかった.38 したがって、レム睡眠の異常（レム睡眠とレム密度の増加）は、レム圧力の増加として概念化されており、AUDの断酒に長く続いて明らかであり、再発を予測します。ただし、AUD のレム睡眠異常の機能的意義はよくわかっていません。 私たちの研究者は、効果のないレム睡眠関連の情動調節が渇望と再発への 1 つの経路であるという仮説を立てています。

健康的なレム睡眠と感情の調節。 睡眠は感情的な幸福の鍵であり、日々の感情の処理において適応的な役割を果たします (40、41 で概説されています)。 特にレム睡眠は、感情の変調において重要な役割を果たします.21-26 レム睡眠中、覚醒中の感情処理に関与する感情関連の脳領域が選択的に活性化されます (例: 扁桃体).42,43 レム睡眠の情緒的ホメオスタシス仮説によると、レム睡眠の独特な神経生物学的状態により、翌日の適応的な情緒的機能を促進することができます.21 感情は、レム睡眠中に記憶から切り離すことができ44-47、レム睡眠は「感情再調整」機能を果たし、感情体験の前に重要な脳領域をプライミングして、適切な反応を確実にします.21 行動および神経レベルでのレム睡眠のこれら 2 つの仮定された役割は支持されています.22,23,27,29,48 乱されない睡眠の夜の後、以前に遭遇した（睡眠前の）感情的刺激に対する主観的感情反応性および扁桃体反応性は減少し、扁桃体と腹内側前頭前皮質の間の結合が増加した.29 対照的に、感情的な刺激に対する扁桃体の反応性は、最初の遭遇 (朝) と比較して、覚醒している 1 日を通して増加しました。 重要なことに、REM睡眠高頻度前頭前野ガンマEEG活動（中枢性アドレナリン活動の検証済み間接マーカー 28,49-51 ）のレベルが最も低い参加者は、感情反応性の一晩で最大の減少を示しました。 この効果は、ガンマ周波数、前頭部、およびレム睡眠に特異的でした.29 また、選択的なレム睡眠の減少は、健康な被験者の視覚刺激に対する行動および神経の感情的反応を増幅します.27 これらの発見は、翌日の感情の調節における健康的なレム睡眠の生理機能の重要性を示しています。 ほとんどの研究は、レム睡眠の生理機能が損なわれていない健康な個人で行われています。 ここで、私たちの研究者は、AUD の関係を調査するために、感情調節に対する健康的なレム睡眠の因果関係を支持する現在の理論に基づいています。 禁欲 AUD ではレム睡眠の生理機能が変化しますが、それが不適応な感情調節に寄与するかどうか (すなわち、機能的な結果をもたらすかどうか) は不明であり、この提案の焦点です。

AUD の感情規制。 感情は、行動を動機付ける役割を果たします。 アルコールは強化値が高く、気分を変えたり、一時的に不安感を和らげたりすることができます。 過度の慢性的な飲酒は、無関心や感情の平坦さから感情情報の理解の欠如に至るまで、多くの感情的な変化を伴います.18,52 Koob の依存症モデル 53 によると、飲酒と禁断のサイクルが繰り返されると、感情的なトーンを維持する脳システムのアロスタティックなダウンレギュレーションが生じ、それが負の感情状態のサイクルと救済動機による飲酒の増加につながります。 これらの否定的な感情状態は禁酒中も持続します.54 したがって、AUD55-61 では感情処理の障害が頻繁に観察され、感情を制御するニューラル ネットワークの構造と機能に特定の異常が伴います.62,63 神経解剖学的には、強化とやりがいのあるアルコール効果は、中脳結節に由来する中脳辺縁系皮質線条体系のドーパミン作動性およびグルタミン酸作動性投射を介して伝達され、側坐核、扁桃体、および海馬を介して辺縁系に接続し、内側前頭前皮質に接続します。 64,65 前頭前野の赤字は、感情状態の高次 (トップダウン) 処理に影響を与えます。 AUD (CTL と比較して) は、否定的な感情的な表情の解読中に前帯状回の活性化が少ないことを示しています.60 私たちの研究者は、ポジティブな感情であっても、AUDの正面監視システムのダウンレギュレーションのモデルに加えて、AUD（CTLと比較して）のポジティブな感情コンテンツに対する前頭前野の活性化が低いことを観察しました。 このように、前頭前野は感情に関連する行動の調節制御に役割を果たしており66、その関与は扁桃体の活動と反比例している.67 AUD の情緒障害は、前頭前野 - 扁桃体回路の機能不全によるものであると考えられます。この回路は、レム睡眠の情緒的恒常性に関与するのと同じ回路です。 AUD における不適応レム睡眠 (過剰なレム睡眠; 誇張されたレム機能; 高レムガンマ前頭前野脳波活動) (パイロットデータ) は、前頭前野 - 扁桃体調節障害に関連する不均衡な感情的恒常性に寄与する可能性があります。

感情と報酬システムは密接に相互作用します.68. インセンティブ刺激は接近行動を誘発する。 アルコールの手がかりは、AUDの発達とともにインセンティブの顕著性を獲得し（インセンティブの顕著性理論69）、飲酒行動を開始し、負の感情への反応性を低下させる. AUD の否定的な感情のトーンにとって重要であり、渇望と再発の増加に寄与します.1,17,18,63,72-75 性差。 男性と女性は感情の処理方法が異なります.76,77 AUD の女性は、男性よりも 2 ～ 3 倍気分障害になる可能性が高く、AUD の男性は反社会性パーソナリティ障害を持つ可能性が 2 倍高くなります.59 男性と女性の両方の AUD は、コントロールと比較して過剰なレム睡眠を持っています (表 1).2 レム睡眠-感情経路が健康な被験者またはAUD被験者の男性と女性で異なって機能するかどうかは不明です.私たちの研究者はその可能性を探ります. 要約すると、私たちの調査員は、(1) 過剰なレム睡眠と (2) AUD における感情処理の欠損を示す文献に基づいており、どちらも再発に関連しています。 私たちの研究者は、不適応レム睡眠が睡眠に依存する感情調節の低下につながり、感情調節の困難に脆弱なAUD個人の感情的不均衡に寄与するかどうかを調査します.

3. 革新 理論的革新と方法論的革新の両方があります。 イノベーションは次のとおりです。(1) AUD におけるレム睡眠の特徴と感情の調節不全を関連付けるメカニズムの評価。 結果は、単一の機械的経路を超えてマルチレベルの統合経路に向けて研究を進める可能性があり、睡眠感情の修正を通じて、AUDを再発性の再発性障害から治療可能で管理可能な障害に変換するための新しい介入につながる可能性があります。 (2) AUD の感情調節不全におけるレム睡眠の潜在的な役割を直接調査するための、実験的なレム睡眠減少プロトコルの新規使用。

4. アプローチ 4.1. 予備研究。 AUD での二重睡眠および MRI 研究。 研究者 (Colrain、Baker) は、AUD における PSG の睡眠と脳の構造を調べ、CTL を比較しました.2,81,82 PSG のデータを表 1 に示します。 AUD はより多くの覚醒、ステージ 1、より少ない SWS (特に男性の AUD)、より多くの REM (男性と女性) を持っていました。 レム睡眠は最後の飲酒からの時間と相関がなく、レム睡眠の過剰はアルコール除去後のリバウンド効果ではないことを示唆しています. 図 1 は、レム睡眠中の前頭脳波パワーを示しています。 高周波ガンマ出力は、CTL よりも AUD の方が高かった。 私たちの研究者は、より高いREMガンマ（レム睡眠の感情調節の効果が低いことに関連するアドレナリン作動性の間接的なマーカー 29 ）が、AUDにおけるmPFC関与の障害および扁桃体のトップダウン制御に関連すると仮定しています。

レム睡眠は再発を予測します。 AUD の別のサンプル (n=21、女性 9 人 83,84) では、複数の PSG を使用して 6 か月の回復期間にわたって研究したところ、REM 睡眠は後に再発した人でより高い傾向があり、文献を裏付けています.16,38 これらの睡眠データは、1) 禁欲 AUD における異常なレム睡眠 (過剰量および高レム睡眠前頭ガンマパワー)、および 2) 複数回の訪問での AUD における PSG のリクルートおよび研究の経験を示しています。

AUD における感情調節.1 fMRI を使用して、MPI-Müller-Oehring は禁欲 AUD (n=26) における機能不全の前頭前野感情調節システムの証拠を発見しました。 図 2 (上のパネル) は、AUD と CTL ではニュートラル カラー ワード ストループ干渉1 に対する中脳辺縁系の反応は示されていませんが、AUD ではアルコールと感情の言葉に対する反応が大幅に強化されています (ただし、CTL ではそうではありません)。 反対のパターンが前頭前野の活性化で発生しました (下のパネル): CTL は前頭前野の制御領域を活性化して、感情やアルコールの言葉の内容からの干渉を克服しましたが、AUD は鈍い dlPFC 応答を示しました。 正面監視システムのこのダウンレギュレーションは、AUD の感情調節不足の鍵です。 私たちの研究者は、この fMRI タスクを使用して、AUD の感情調節不全が機能不全のレム睡眠と特に強化された前頭前野ガンマ EEG 活動に関連しているかどうかをテストします。 渇望：前頭葉の低活性化とアルコール感作の中脳辺縁系の過活性化は、負の感情と重なっており、感情の調節不全がアルコールへの渇望につながる神経メカニズムを表しています。 したがって、AUDでは、より高いアルコールへの渇望は、より高いアルコール関連の中脳辺縁系活動（r = .39、p = .025）および感情関連前頭前野（dlPFC）活動の鈍化（r = .45、pFDR補正= .011）と相関していました。 .1 AUD.17 の感情反応性 図 3、上のパネル: fMRI 中にアルコールと感情の写真を表示すると、中脳辺縁系 - 皮質線条体領域、特に海馬傍ギュス、扁桃体、視床、背側線条体、島、および後頭領域と紡錘状の顔領域が活性化されます ( FFA）。 視床の報酬領域の活性化は、感情とアルコールの写真で重複し、感情と報酬の処理のための神経機能的リンクを提供します。 下のパネル: CTL と比較して、AUD は、感情的な顔を明確に処理するものの、感情に対する鈍い島と PFC の反応性を示しました (例: CTL よりも紡錘状の顔面領域、海馬傍、および舌領域が活性化されました)。 渇望：AUDでは、渇望はアルコール写真に対する線条体活動の増加と相関していました（Rho = .71、 p=.048); 85も参照。 これらのタスク活性化 fMRI パイロット データは、1) AUD におけるアルコール感情脳システムのオーバーラップ、2) 貧弱な前頭トップダウンの感情調節および変更された中脳辺縁系の感情反応性が、渇望および再発への潜在的な経路であることを示しています。