Søvn og emosjonell reaksjon ved alkoholforstyrrelser (SEAS)

SPESIFIKKE MÅL Alkoholbruksforstyrrelse (AUD) er en mangefasettert, kronisk tilbakefallslidelse som lider av 9,8 millioner menn og 5,3 millioner kvinner i USA.4 Nåværende behandlingstilnærminger har kun hatt begrenset suksess i å forhindre tilbakefall,5 selv om farmakoterapi som forbedret søvn i AUD nylig ble vist å bidra til å opprettholde abstinens.6-9 Målretting av flerdimensjonale veier kan behandle AUD mer effektivt og forhindre tilbakefall enn å målrette enkeltveier. Her tar våre etterforskere sikte på å undersøke sammenhenger mellom to faktorer som er viktige ved AUD og tilbakefall: endret søvn, spesielt rask øyebevegelse (REM) søvn og dårlig følelsesregulering.

Kronisk alkoholbruk er assosiert med forstyrret søvnkontinuitet og -struktur, noe som påvirker helserelatert livskvalitet og bidrar til tilbakefall.10 Polysomnografiske (PSG) studier viser forbedringer med langvarig avholdenhet, men søvnen går ikke alltid tilbake til normale nivåer, og søvnendringer er prediktorer for tilbakefall.11-13 Våre etterforskere og andre har vist at REM-søvn er vedvarende høyere i restituerende AUD-pasienter i forhold til friske kontroller (CTL), noe som tyder på kroniske endringer i REM-søvnhomeostase, 2,10,13,14 som sannsynligvis er maladaptive. Viktigere, overskytende varighet og intensitet av REM-søvn (høyt REM-trykk) er prediktorer for tilbakefall.15,16 Oppmerksomheten har for det meste fokusert på søvnkontinuitet og slow wave søvntiltak i AUD utvinning. Den funksjonelle betydningen av overflødig REM-søvn i AUD er dårlig forstått.

Våre etterforskere og andre1,17,18 har også funnet ut at AUD-individer viser mangler i emosjonsregulering, inkludert affektiv utflating og mesokortikolimbisk hyporespons til emosjonelle stimuli (dvs. dempet emosjonell reaktivitet), som bidrar til økt sug og tilbakefall.19,20 En ny litteratur kobler REM-søvn med nevrale emosjonsregulering.21-26 En foreslått homeostatisk modell26 antyder at den unike nevrobiologien til REM-søvn (f.eks. kolinerg aktivering kombinert med adrenerg undertrykkelse) gjør at den kan spille en rolle i å fremme adaptiv emosjonell funksjon neste dag. Til støtte for denne modellen fører selektiv reduksjon av REM-søvn hos friske forsøkspersoner til neste dag hyperreaktivitet på emosjonelle stimuli.27 Lavere prefrontal gamma (30-40Hz) elektroencefalografisk (EEG) aktivitet i REM-søvn, indeksering av redusert sentral adrenerg aktivitet,28 er også relatert til mer passende reaktivitet på følelser, redusert amygdala (AMYG) aktivitet og økt ventromedial prefrontal cortex (vmPFC) funksjonell tilkobling neste dag.29 Pilotdataene våre antyder at sentral adrenerg aktivitet ikke effektivt undertrykkes i REM-søvn (høyere frontal gamma), noe som tyder på at REM-søvn-følelsesrekalibreringskoblingen er dysfunksjonell i AUD.

Våre etterforskere foreslår derfor her at REM-søvn hos gjenopprettede AUD-pasienter er dårlig tilpasset for emosjonsregulering, og påvirker nevrale veier for emosjonsbehandling, og bidrar til deres dårlige følelsesregulering. Baker og Műller-Oehring kombinerer sin ekspertise innen AUD, søvn, fMRI og emosjonsforskning, og bruker en ny eksperimentell innen-subjekt, motbalansert design med to eksperimentelle forhold: uavbrutt søvn og selektiv REM-søvnreduksjon, hver etterfulgt av en morgen fMRI-skanning . Våre etterforskere vil undersøke sammenhenger mellom PSG-mål for søvn, spesielt REM-søvn, og emosjonell funksjon neste dag (fMRI) hos AUD-pasienter, avholdende i > 6 måneder, sammenlignet med alders- og kjønnsmatchet CTL. Våre etterforskere vil også vurdere om i hvilken grad AUD-individer viser en kapasitet til å normalisere nevral emosjonell regulering etter en REM-søvnreduksjonsutfordring, er relatert til normalisering av atferdsmål for emosjonsreaktivitet, regulatorisk kontrollevne og nivåer av trang.

Mål 1: Uavbrutt søvn: Bestem forholdet mellom søvn og neste dags nevrale emosjonelle funksjon i AUD. Hypotese (H)1: (a) I forhold til CTL vil AUD ha dårligere søvnkvalitet (kortere søvnvarighet, flere oppvåkninger) og overdrevne REM-søvnfunksjoner (overdreven varighet og intensitet [antall øyebevegelser]) og (b) avstumpet neste gang -dag negativ emosjonell tone definert som redusert nevral reaktivitet til emosjonelt innhold (avstumpet mesolimbisk respons og mindre funksjonell tilkobling blant emosjonsnettverk [amygdala-PFC]), H2: Høyere REM-søvn prefrontal gamma (>30Hz) EEG-aktivitet vil forutsi svekket neste dag mPFC-engasjement og topp-ned-kontroll av amygdala i AUD og CTL.

Mål 2: REM-søvnforstyrrelse: Bestem direkte effekter av eksperimentell REM-søvnreduksjon på neste dag nevrale emosjonelle funksjoner i AUD. H3: I AUD og CTL vil spesifikk REM-søvnreduksjon øke følelsesreaktiviteten neste dag og amygdala-PFC funksjonell tilkobling i forhold til uavbrutt søvn. H4: Etter REM-søvnreduksjon vil emosjonell respons neste dag og amygdala-PFC funksjonell tilkobling i ALC være lik den for CTL etter uavbrutt søvn. H5: I AUD, større reaksjonsevne av følelsessystemet for REM-søvnmanipulasjon (dvs. større økning i emosjonsreaktivitet i forhold til uavbrutt søvntilstand), vil være assosiert med bedre atferdsmål på emosjonsreaktivitet og regulering på fMRI-oppgaver, og redusert trang.

Sammen kan disse studiene fremme forståelsen av mekanistiske koblinger mellom søvnprosesser og emosjonell hjernefunksjon i AUD. Funnene vil informere en R01-applikasjon som tar sikte på å undersøke effekten av søvnmanipulasjon som en vei for å tilbakestille nevrale emosjonsreguleringskretser for tilbakefallsforebygging.

FORSKNINGSSTRATEGI 2. Betydning Alkoholbruksforstyrrelse (AUD) er en kompleks og multideterministisk kronisk tilbakefallslidelse som lider av 9,8 millioner menn og 5,3 millioner kvinner i USA.4 Globalt er AUD den mest utbredte av alle ruslidelser, forbundet med betydelige kostnader. til helsevesenet og samfunnet på grunn av tap av produktivitet, skader, tidligpensjonering og dødelighet.30 I 2010 var kostnadene for overdreven alkoholbruk i USA 249 milliarder dollar. 31 Remisjonsratene er lave, med færre enn 50 % av personer med AUD som oppnår remisjon etter flere års oppfølging.32 Å bryte tilbakefallssyklusen er et kritisk mål for nåværende farmakologiske og andre behandlingsmetoder, men med begrenset suksess.5 Søvnforstyrrelser er allestedsnærværende hos AUD-pasienter og vedvarer i årevis inn i edruelighet; det er assosiert med dårlig livskvalitet, psykososiale problemer, selvmordstanker og risiko for tilbakefall.33,34 Det er ukjent hvordan søvnforstyrrelser øker risikoen for tilbakefall, og eksisterende terapier som retter seg mot søvnløshet reduserer ikke nødvendigvis tilbakefall, selv om de forbedrer funksjonen.33 Faktisk er den funksjonelle betydningen av mange aspekter av forstyrret søvn i AUD fortsatt uklar. Det er behov for å avdekke psykofysiologiske prosesser som forbinder søvnforstyrrelser og tilbakefall, som kan være mål for AUD-behandling. Betydningen av dette forslaget ligger i den kombinerte undersøkelsen av søvnfysiologi og nevrale emosjonsreguleringsveier for å avgjøre om REM søvn-emosjonsreguleringskoblingen er dysfunksjonell i AUD. Funnene vil informere et fremtidig R01-forslag for å utnytte søvnens kraft for å gjenopprette følelsesmessig balanse, redusere tilbakefall og føre til bedre håndtering av AUD.

Fokus på REM-søvn i abstinent AUD. Dårlig søvn er vanlig i AUD i perioder med drikking, akutt abstinens, subakutt og kronisk abstinens.13 Søvnforstyrrelser kan vedvare i årevis inn i edruelighet, med lang ventetid på innsettende søvn, søvnfragmentering og fremtredende abnormiteter i polysomnografiske (PSG) målinger av slow wave sleep (SWS) og REM-søvn.34 To longitudinelle studier viste underskudd i SWS og overflødig REM-søvn tidlig i abstinens, vedvarende til edruelighet,13,35 med overflødig REM-søvn selv ved 27 måneder.13 Våre etterforskere viste også overskytende REM-søvn (pilotdata) i AUD studert opptil 2 år i edruelighet i forhold til matchede kontroller,2 støttet andre.36-38 REM-søvnforskjeller var ikke relatert til antall dager avholdenhet, noe som tyder på at denne søvnendringen ikke er en rebound-effekt på grunn av alkoholabstinens, og kan reflektere alkoholinduserte endringer i nevrobiologiske søvnprosesser.10 Overflødig REM-søvn reflekterer derfor sannsynligvis en usunn tilstand som ikke er tilpasset. Økt REM-søvntrykk (mer REM-tetthet, kortere latens til REM-søvn og/eller mer REM-søvn) predikerer tilbakefall (gjennomgått i 39): Økt "REM-trykk" ved innleggelse spådde tilbakefall i 80 % av AUD ved 3-måneders oppfølging .16 Tilsvarende fant andre økt REM-trykk i tidlig abstinens spådd tilbakefall 6 måneder senere, med 70 % korrekt klassifisering.38 Dermed er REM-søvnavvik (økt REM-søvn og REM-tetthet) konseptualisert som større REM-trykk, tydelige lenge inn i edruelighet i AUD og forutsier tilbakefall; Den funksjonelle betydningen av REM-søvnavvik i AUD er imidlertid dårlig forstått. Våre etterforskere antar at ineffektiv REM-søvnrelatert emosjonell regulering er en vei til trang og tilbakefall.

Sunn REM-søvn og følelsesregulering. Søvn er nøkkelen for emosjonelt velvære og spiller en adaptiv rolle i behandlingen av daglige følelser (gjennomgått i 40, 41). Spesielt REM-søvn har en avgjørende rolle i emosjonsmodulasjon.21-26 Under REM-søvn er det selektiv aktivering av emosjonsrelaterte hjerneregioner som er involvert i emosjonell prosessering under våkenhet (f. amygdala).42,43 I henhold til hypotesen om emosjonell homeostase for REM-søvn, gjør den unike nevrobiologiske tilstanden til REM-søvn den i stand til å fremme adaptiv emosjonell funksjon neste dag.21 Følelser kan kobles fra hukommelsen under REM-søvn44-47, og REM-søvn tjener en "emosjonsrekalibrering"-funksjon, som primer viktige hjerneregioner før en følelsesmessig opplevelse for å sikre passende reaksjon.21 Det er støtte for disse to antatte rollene til REM-søvn på atferdsmessige og nevrale nivåer.22,23,27,29,48 Etter en natt med uforstyrret søvn ble subjektiv emosjonell reaktivitet og amygdala-reaktivitet på tidligere påtruffet (før-søvn) emosjonelle stimuli redusert og forbindelsen mellom amygdala og ventromedial prefrontral cortex økte.29 Derimot økte amygdala-reaktiviteten til emosjonelle stimuli over en dag med våkenhet sammenlignet med første møte (morgen). Viktigere, deltakere med de laveste nivåene av REM-søvn høyfrekvent prefrontal gamma EEG-aktivitet (en validert indirekte markør for sentral adrenerg aktivitet28,49-51) viste den største nedgangen i emosjonsreaktivitet over natten. Denne effekten var spesifikk for gammafrekvens, frontale steder og REM-søvn.29 Dessuten forsterker selektiv REM-søvnreduksjon atferdsmessig og nevrale emosjonell reaktivitet til visuelle stimuli hos friske personer.27 Disse funnene viser viktigheten av sunn REM-søvnfysiologi for å regulere neste dag følelser. De fleste studier er gjort på friske individer med intakt REM-søvnfysiologi. Her bygger våre etterforskere på gjeldende teori som støtter en årsakseffekt av sunn REM-søvn på følelsesregulering for å undersøke forhold i AUD. REM-søvnfysiologi er endret i abstinent AUD, men hvorvidt det bidrar til maladaptiv emosjonsregulering (dvs. har funksjonelle konsekvenser) er ukjent, og er fokus for dette forslaget.

Følelsesregulering i AUD. Følelser spiller en rolle i motiverende atferd. Alkohol har høy forsterkende verdi, kan endre humør og midlertidig dempe angstfølelser. Overdreven kronisk drikking er ledsaget av mange emosjonelle endringer som spenner fra apati og følelsesmessig flathet til mangler i å forstå følelsesmessig informasjon.18,52 I følge Koobs modell for avhengighet,53 resulterer gjentatte sykluser med drikking og abstinenser i en allostatisk nedregulering av hjernesystemer som opprettholder emosjonell tone som deretter fører til en syklus med negativ emosjonell tilstand og økt lindringsmotivert drikking. Disse negative følelsesmessige tilstandene vedvarer i avholdenhet.54 Følgelig blir underskudd i emosjonsbehandling ofte observert i AUD55-61 ledsaget av spesifikke abnormiteter i strukturen og funksjonen til nevrale nettverk som regulerer følelser.62,63 Nevroanatomisk overføres de forsterkende og belønnende alkoholeffektene via dopaminerge og glutamaterge projeksjoner i det mesolimbiske kortikostriatale systemet, som har sin opprinnelse i midthjerneknuter, og kobles til det limbiske systemet via nucleus accumbens, amygdala og hippocampus prefrontal cortex mediale. 64,65 Underskudd i prefrontale regioner påvirker høyere ordens (top-down) behandling av emosjonelle tilstander. AUD (i forhold til CTL) viser mindre fremre cingulate aktivering under dekoding av negative emosjonelle ansiktsuttrykk.60 Våre etterforskere observerte lav prefrontal aktivering til positivt emosjonelt innhold i AUD (i forhold til CTL) som bidro til modellen for nedregulering av frontalovervåkingssystemet i AUD, selv for positive følelser. Dermed spiller prefrontale regioner en rolle i den regulatoriske kontrollen av emosjonsrelatert atferd66 og deres involvering er omvendt relatert til amygdalaaktivitet.67 Det er sannsynlig at de emosjonelle svekkelsene i AUD skyldes en dysfunksjonell prefrontal-amygdala-kretsløp - det samme kretsløpet som er involvert i REM-søvn emosjonell homeostase. Maladaptiv REM-søvn i AUD (overflødig REM-søvn; overdrevne REM-egenskaper; høy REM gamma prefrontal EEG-aktivitet) (pilotdata) kan bidra til ubalansert emosjonell homeostase, assosiert med svekket prefrontal-amygdala-regulering.

Følelses- og belønningssystemer samhandler tett.68. Incentivstimuli fremkaller tilnærmingsatferd. Alkoholsignaler får insentiv fremtreden med utviklingen av AUD (incentive salience theory69) og kan sette i gang drikkeatferd og redusere responsen på negative følelser.70 Nevroadaptasjoner (oppregulering av ventral striatal belønning og nedregulering av limbiske følelsesbaner18) som oppstår ved kronisk alkoholforbruk53,71 er avgjørende for den negative emosjonelle tonen i AUD, og ​​bidrar til økt sug og tilbakefall.1,17,18,63,72-75 Kjønnsforskjeller. Menn og kvinner behandler følelser forskjellig.76,77 AUD-kvinner har 2-3 ganger større sannsynlighet for å ha stemningslidelser enn menn, og AUD-menn har dobbelt så stor sannsynlighet for å ha antisosiale personlighetsforstyrrelser.59 Både mannlige og kvinnelige AUD har overskudd av REM-søvn sammenlignet med kontroller (tabell 1).2 Det er ukjent om REM-søvn-emosjonelle banen fungerer forskjellig hos menn og kvinner hos friske eller AUD-personer: våre etterforskere vil utforske denne muligheten, noe som kan føre til innsikt i hva som kan motivere menn og kvinner forskjellig til å misbruke alkohol.78-80 Oppsummert bygger våre etterforskere på litteratur som viser (1) overflødig REM-søvn og (2) underskudd i emosjonsbehandling i AUD, begge knyttet til tilbakefall. Våre etterforskere undersøker om feiltilpasset REM-søvn fører til svekket søvnavhengig følelsesregulering, noe som bidrar til emosjonell ubalanse hos AUD-individer som er sårbare for emosjonelle reguleringsvansker.

3. INNOVASJON Det er både teoretisk og metodisk innovasjon. Innovasjon ligger i: (1) vurdering av mekanismer som forbinder REM-søvnfunksjoner og emosjonell dysregulering i AUD. Resultater kan fremme forskning utover enkeltmekanistiske veier mot integrerte veier på flere nivåer, som potensielt kan føre til nye intervensjoner for å transformere AUD fra en tilbakevendende tilbakefallsforstyrrelse til en behandlingsbar, håndterbar lidelse gjennom modifikasjoner av søvnfølelser; (2) ny bruk av eksperimentell REM-søvnreduksjonsprotokoll for direkte å undersøke den potensielle rollen til REM-søvn i emosjonell dysregulering i AUD.

4. TILNÆRING 4.1. Forundersøkelser. Dobbel søvn og MR-studier i AUD. Etterforskere (Colrain, Baker) har undersøkt PSG-søvn og hjernestruktur i AUD og sammenligning CTL.2,81,82 PSG-data er vist i tabell 1. AUD hadde flere oppvåkninger, trinn 1, mindre SWS (spesielt mannlige AUD) og mer REM (mann og kvinne). REM-søvn korrelerte ikke med tiden siden siste drink, noe som tyder på at overskudd av REM-søvn ikke er en rebound-effekt etter fjerning av alkohol. Figur 1 viser frontal EEG-kraft i REM-søvn. Høyfrekvent gammaeffekt var høyere i AUD enn CTL. Våre etterforskere antar at høyere REM-gamma (indirekte markør for adrenerg aktivitet assosiert med mindre effektiv emosjonell regulering av REM-søvn29) vil være assosiert med nedsatt mPFC-engasjement og topp-og-ned-kontroll av amygdala i AUD.

REM-søvn forutsier tilbakefall. I et annet utvalg av AUD (n=21, 9 kvinner83,84) studert med flere PSG over 6 måneders restitusjon, hadde REM-søvn en tendens til å være høyere hos de som senere fikk tilbakefall, noe som støtter litteraturen.16,38 Disse søvndataene viser 1) unormal REM-søvn i abstinent AUD (overskuddsmengde og høy REM-søvn frontal gammakraft) og 2) vår erfaring med å rekruttere og studere PSG i AUD over flere besøk.

Emosjonsregulering i AUD.1 Ved hjelp av fMRI fant MPI-Müller-Oehring bevis for et dysfunksjonelt prefrontalt emosjonsreguleringssystem hos abstinent AUD (n=26). Figur 2 (øvre panel) viser ingen midthjerne-limbisk respons på nøytral fargeord Stroop-interferens1 i AUD og CTL, men en betydelig forbedret respons på alkohol- og følelsesord i AUD (men ikke CTL). Det motsatte mønsteret skjedde for prefrontal aktivering (nedre panel): CTL-aktiverte prefrontale kontrollregioner for å overvinne forstyrrelser fra følelser og alkoholordinnhold, men AUD viste en sløv dlPFC-respons. Denne nedreguleringen av frontalovervåkingssystemet er nøkkelen til følelsesreguleringsunderskuddet i AUD. Våre etterforskere vil bruke denne fMRI-oppgaven for å teste om følelsesdysregulering i AUD er knyttet til dysfunksjonell REM-søvn og spesielt forbedret prefrontal gamma EEG-aktivitet. Craving: Frontal hypoaktivering sammen med alkoholsensibilisert midthjerne-limbisk hyperaktivering, som overlappet med negative følelser, representerer en nevral mekanisme som emosjonell dysregulering kan føre til alkoholtrang. Følgelig, i AUD, korrelerte høyere alkoholtrang med høyere alkoholrelatert mesolimbisk aktivitet (r=.39, p=.025) og avstumpet følelsesrelatert prefrontal (dlPFC) aktivitet (r=.45, pFDR-korrigert=.011) .1 Emosjonsreaktivitet i AUD.17 Figur 3, øvre panel: Vise alkohol og følelsesbilder under fMRI-aktiverte mesolimbiske-kortikostriatale regioner, spesielt parahippocampus gyus, amygdala, thalamus, dorsal striatum, insula og occipitale ansiktsområder og ( FFA). Aktivering av thalamostriatale belønningsregioner overlappet for følelser og alkoholbilder, og ga en nevrofunksjonell kobling for behandling av følelser og belønning. Nedre panel: Sammenlignet med CTL, viste AUD stump insula og PFC-reaktivitet på følelser selv om de tydelig behandlet emosjonelle ansikter (f.eks. aktivert fusiform ansiktsområde, parahippocampale og linguale regioner, enda mer enn i CTL). Craving: I AUD korrelerte craving med større striatal aktivitet til alkoholbilder (Rho=.71, p=0,048); se også 85. Disse oppgaveaktiverte fMRI-pilotdataene viser 1) de overlappende alkohol-emosjons-hjernesystemene i AUD, 2) dårlig frontal ovenfra-og-ned-emosjonsregulering og endret mesolimbisk emosjonsreaktivitet er potensielle veier til trang og tilbakefall.