Sen i reaktywność emocjonalna w zaburzeniach związanych z używaniem alkoholu (SEAS)

CELE SZCZEGÓŁOWE Zaburzenia związane z używaniem alkoholu (AUD) to wieloaspektowe, przewlekłe i nawracające zaburzenie, na które cierpi 9,8 miliona mężczyzn i 5,3 miliona kobiet w Stanach Zjednoczonych4. Obecne metody leczenia odniosły jedynie ograniczony sukces w zapobieganiu nawrotom5, chociaż ostatnio wykazano, że farmakoterapia poprawiająca sen w AUD pomaga w utrzymaniu abstynencji.6-9 Celowanie w wielowymiarowe ścieżki może skuteczniej leczyć AUD i zapobiegać nawrotom niż celowanie w pojedyncze ścieżki. W tym przypadku nasi badacze mają na celu zbadanie powiązań między dwoma czynnikami ważnymi w AUD i nawrotami: zaburzeniami snu, w szczególności snem z szybkimi ruchami gałek ocznych (REM) i słabą regulacją emocji.

Przewlekłe spożywanie alkoholu wiąże się z zakłóceniem ciągłości i struktury snu, co wpływa na jakość życia związaną ze zdrowiem i przyczynia się do nawrotów.10 Badania polisomnograficzne (PSG) wykazują poprawę wraz z wydłużoną abstynencją, jednak sen nie zawsze wraca do normalnego poziomu i zmiany snu są predyktorami nawrotu.11-13 Nasi badacze i inni wykazali, że sen REM jest trwale wyższy u pacjentów z AUD w porównaniu ze zdrowymi kontrolami (CTL), co sugeruje chroniczne zmiany w homeostazie snu REM2,10,13,14, które prawdopodobnie są nieprzystosowane. Co ważne, nadmierny czas trwania i intensywność snu REM (wysokie ciśnienie REM) są predyktorami nawrotu.15,16 Uwaga skupiła się głównie na ciągłości snu i miarach snu wolnofalowego w odzyskiwaniu AUD. Funkcjonalne znaczenie nadmiaru snu REM w AUD jest słabo poznane.

Nasi badacze i inni1,17,18 stwierdzili również, że osoby z AUD wykazują deficyty w regulacji emocji, w tym spłaszczenie afektywne i hiporeaktywność mezokortykolimbiczną na bodźce emocjonalne (tj. tłumiona reaktywność emocjonalna), które przyczyniają się do zwiększonego głodu i nawrotów.19,20 Pojawiająca się literatura łączy sen REM z regulacją emocji neuronowych.21-26 Proponowany model homeostatyczny26 zakłada, że ​​unikalna neurobiologia snu REM (np. aktywacja cholinergiczna połączona z supresją adrenergiczną) umożliwia mu pełnienie roli w promowaniu adaptacyjnego funkcjonowania emocjonalnego następnego dnia. Na poparcie tego modelu selektywne skrócenie snu REM u zdrowych osób prowadzi do hiperreaktywności następnego dnia na bodźce emocjonalne.27 Również niższa aktywność elektroencefalograficzna (EEG) przedczołowego gamma (30-40 Hz) w fazie REM, wskazująca na zmniejszoną ośrodkową aktywność adrenergiczną,28 odnosi się do bardziej odpowiedniej reaktywności na emocje, zmniejszonej aktywności ciała migdałowatego (AMYG) i zwiększonej czynności brzuszno-przyśrodkowej kory przedczołowej (vmPFC). łączność następnego dnia.29 Nasze dane pilotażowe sugerują, że centralna aktywność adrenergiczna nie jest skutecznie tłumiona we śnie REM (wyższa gamma czołowa), co sugeruje, że powiązanie rekalibracji snu REM-emocji jest dysfunkcyjne w AUD.

Dlatego nasi badacze proponują tutaj, że sen REM u pacjentów z AUD po rekonwalescencji jest nieprzystosowany do regulacji emocji, wpływając na neuronalne ścieżki przetwarzania emocji, przyczyniając się do ich słabej regulacji emocji. Baker i Műller-Oehring łączą swoje doświadczenie w badaniach nad AUD, snem, fMRI i emocjami i wykorzystują nowatorski eksperymentalny, zrównoważony projekt wewnątrzobiektowy z dwoma warunkami eksperymentalnymi: nieprzerwany sen i selektywna redukcja snu REM, po każdym z nich następuje poranne skanowanie fMRI . Nasi badacze zbadają zależności między miarami snu PSG, w szczególności snu REM, a funkcjonowaniem emocjonalnym następnego dnia (fMRI) u pacjentów z AUD, abstynentów przez > 6 miesięcy, w porównaniu z dobranymi pod względem wieku i płci CTL. Nasi badacze ocenią również, czy stopień, w jakim osoby z AUD wykazują zdolność do normalizacji nerwowej regulacji emocjonalnej po wyzwaniu związanym z redukcją snu REM, odnosi się do normalizacji behawioralnych miar reaktywności emocji, zdolności kontroli regulacyjnej i poziomów głodu.

Cel 1: Nieprzerwany sen: Określenie zależności między snem a nerwowym funkcjonowaniem emocjonalnym następnego dnia w AUD. Hipoteza (H)1: (a) W porównaniu z CTL, AUD będzie miało gorszą jakość snu (krótszy czas snu, więcej przebudzeń) i wyolbrzymione cechy snu REM (nadmierny czas trwania i intensywność [liczba ruchów gałek ocznych]) oraz (b) stępiony następny -dzienny negatywny ton emocjonalny definiowany jako zmniejszona reaktywność neuronów na treści emocjonalne (stępiona reaktywność mezolimbiczna i mniejsza funkcjonalna łączność między sieciami emocjonalnymi [ciało migdałowate-PFC]), H2: Wyższa faza REM przedczołowa gamma (>30Hz) Aktywność EEG będzie przewidywać upośledzenie następnego dnia Zaangażowanie mPFC i odgórna kontrola ciała migdałowatego w AUD i CTL.

Cel 2: Zakłócenie snu REM: Określenie bezpośredniego wpływu eksperymentalnej redukcji snu REM na nerwowe funkcjonowanie emocjonalne następnego dnia w AUD. H3: W AUD i CTL specyficzna redukcja snu REM zwiększy reaktywność emocjonalną następnego dnia i funkcjonalną łączność ciała migdałowatego z PFC w stosunku do nieprzerwanego snu. H4: Po skróceniu snu REM reaktywność emocjonalna następnego dnia i funkcjonalna łączność ciała migdałowatego z PFC w ALC będą podobne do tych w przypadku CTL po nieprzerwanym śnie. H5: W AUD większa reaktywność układu emocjonalnego na manipulację fazą REM (tj. większy wzrost reaktywności emocjonalnej w stosunku do stanu nieprzerwanego snu), będzie związany z lepszymi behawioralnymi pomiarami reaktywności emocjonalnej i regulacją zadań fMRI oraz zmniejszonym pragnieniem.

Razem badania te mogą pogłębić zrozumienie mechanistycznych powiązań między procesami snu a emocjonalnymi funkcjami mózgu w AUD. Odkrycia zostaną wykorzystane w aplikacji R01 mającej na celu zbadanie skutków manipulacji snem jako drogi do zresetowania neuronalnych obwodów regulacji emocji w celu zapobiegania nawrotom.

STRATEGIA BADAŃ 2. Znaczenie Zaburzenie związane z używaniem alkoholu (AUD) jest złożonym i multideterministycznym przewlekłym, nawracającym zaburzeniem, na które cierpi 9,8 miliona mężczyzn i 5,3 miliona kobiet w Stanach Zjednoczonych.4 Na całym świecie AUD jest najbardziej rozpowszechnionym ze wszystkich zaburzeń związanych z używaniem substancji, wiążącym się ze znacznymi kosztami dla systemu opieki zdrowotnej i społeczeństwa z powodu utraty produktywności, urazów, wcześniejszej emerytury i śmiertelności.30 W 2010 roku koszty nadmiernego spożycia alkoholu w USA wyniosły 249 miliardów dolarów. 31 Wskaźniki remisji są niskie, a mniej niż 50% osób z AUD osiąga remisję po kilku latach obserwacji.32 Przerwanie cyklu nawrotów jest kluczowym celem obecnych metod leczenia farmakologicznego i innych, ale z ograniczonym powodzeniem.5 Zakłócenia snu są wszechobecne u pacjentów z AUD i utrzymują się przez lata aż do trzeźwości; wiąże się z niską jakością życia, problemami psychospołecznymi, myślami samobójczymi i ryzykiem nawrotu.33,34 Nie wiadomo, w jaki sposób zakłócenia snu zwiększają ryzyko nawrotu, a istniejące terapie ukierunkowane na bezsenność niekoniecznie zmniejszają nawrót, chociaż poprawiają funkcjonowanie.33 W rzeczywistości funkcjonalne znaczenie wielu aspektów zaburzeń snu w AUD pozostaje niejasne. Istnieje potrzeba odkrycia procesów psychofizjologicznych, które łączą zaburzenia snu i nawroty, które mogą być celem leczenia AUD. Znaczenie tej propozycji polega na połączonym badaniu fizjologii snu i szlaków regulacji emocji neuronalnych w celu ustalenia, czy powiązanie regulacji snu REM-emocji jest dysfunkcyjne w AUD. Odkrycia będą stanowić podstawę przyszłej propozycji R01, aby wykorzystać moc snu do przywrócenia równowagi emocjonalnej, ograniczenia nawrotów i lepszego zarządzania AUD.

Skoncentruj się na fazie snu REM w abstynenckim AUD. Słaby sen jest powszechny w AUD podczas okresów picia, ostrego odstawienia, podostrej i przewlekłej abstynencji.13 Zaburzenia snu mogą utrzymywać się przez lata aż do trzeźwości, z długim opóźnieniem zasypiania, fragmentacją snu i wyraźnymi nieprawidłowościami polisomnograficznymi (PSG) pomiarów snu wolnofalowego (SWS) i snu REM.34 Dwa badania podłużne wykazały deficyty snu SWS i nadmiar snu REM we wczesnym okresie abstynencji, utrzymujące się aż do trzeźwości,13,35 z nadmiarem snu REM nawet w 27. miesiącu życia.13 Nasi badacze wykazali również nadmierną ilość snu REM (dane pilotażowe) w badaniu AUD do 2 lat przed osiągnięciem trzeźwości w porównaniu z grupą kontrolną2, wspierając innych.36-38 Różnice snu REM nie były związane z liczbą dni abstynencji, co sugeruje, że ta zmiana snu nie jest efektem odbicia spowodowanym odstawieniem alkoholu i może odzwierciedlać wywołane alkoholem zmiany w neurobiologicznych procesach snu.10 Nadmiar snu REM prawdopodobnie odzwierciedla niezdrowy stan, który jest nieprzystosowawczy. Zwiększone ciśnienie snu REM (większa gęstość REM, krótsze opóźnienie do snu REM i/lub więcej snu REM) przewiduje nawrót (przegląd w 39): Zwiększone „ciśnienie REM” przy przyjęciu przewidywało nawrót u 80% AUD w 3-miesięcznej obserwacji .16 Podobnie, inni stwierdzili, że zwiększone ciśnienie REM we wczesnej abstynencji przewidywało nawrót 6 miesięcy później, z 70% prawidłową klasyfikacją.38 Zatem nieprawidłowości snu REM (zwiększony sen REM i gęstość REM) konceptualizowane jako większe ciśnienie REM, są widoczne długo po trzeźwości w AUD i przewidują nawrót; jednak funkcjonalne znaczenie zaburzeń snu REM w AUD jest słabo poznane. Nasi badacze wysuwają hipotezę, że nieskuteczna regulacja emocjonalna związana ze snem REM jest jedną ze ścieżek prowadzących do głodu narkotykowego i nawrotów.

Zdrowy sen REM i regulacja emocji. Sen jest kluczem do dobrego samopoczucia emocjonalnego i odgrywa adaptacyjną rolę w przetwarzaniu codziennych emocji (przegląd w 40, 41). W szczególności sen REM odgrywa kluczową rolę w modulowaniu emocji.21-26 Podczas snu REM następuje selektywna aktywacja obszarów mózgu związanych z emocjami, które biorą udział w przetwarzaniu emocji podczas czuwania (np. ciało migdałowate).42,43 Zgodnie z hipotezą homeostazy emocjonalnej snu REM, wyjątkowy stan neurobiologiczny snu REM umożliwia promowanie adaptacyjnego emocjonalnego funkcjonowania następnego dnia.21 Emocje mogą być oddzielone od pamięci podczas snu REM44-47, a sen REM pełni funkcję „rekalibracji emocji”, przygotowując kluczowe obszary mózgu przed doświadczeniem emocjonalnym, aby zapewnić odpowiednią reakcję.21 Istnieje poparcie dla tych dwóch hipotetycznych ról snu REM na poziomie behawioralnym i neuronalnym.22,23,27,29,48 Po nocy niezakłóconego snu subiektywna reaktywność emocjonalna i reaktywność ciała migdałowatego na wcześniej napotkane (przed snem) bodźce emocjonalne były zmniejszone, a łączność między ciałem migdałowatym a brzuszno-przyśrodkową korą przedczołową wzrosła.29 W przeciwieństwie do tego, reaktywność ciała migdałowatego na bodźce emocjonalne wzrastała w ciągu dnia czuwania w porównaniu z pierwszym spotkaniem (rano). Co ważne, uczestnicy z najniższymi poziomami snu REM podczas aktywności przedczołowej gamma EEG o wysokiej częstotliwości (zwalidowany pośredni marker ośrodkowej aktywności adrenergicznej28,49-51) wykazywali największy nocny spadek reaktywności emocjonalnej. Efekt ten był specyficzny dla częstotliwości gamma, miejsc czołowych i snu REM.29 Ponadto selektywna redukcja snu REM wzmacnia behawioralną i nerwową reaktywność emocjonalną na bodźce wzrokowe u zdrowych osób.27 Odkrycia te pokazują znaczenie zdrowej fizjologii snu REM w regulowaniu emocji następnego dnia. Większość badań przeprowadzono na zdrowych osobach z nienaruszoną fizjologią snu REM. W tym przypadku nasi badacze opierają się na aktualnej teorii wspierającej przyczynowy wpływ zdrowego snu REM na regulację emocji, aby zbadać zależności w AUD. Fizjologia snu REM jest zmieniona w abstynentnym AUD, ale nie wiadomo, czy przyczynia się ona do nieprzystosowawczej regulacji emocji (tj. Czy ma konsekwencje funkcjonalne) i jest przedmiotem tej propozycji.

Regulacja emocji w AUD. Emocje odgrywają rolę w motywowaniu zachowań. Alkohol ma dużą wartość wzmacniającą, może zmieniać nastrój i chwilowo łagodzić uczucie niepokoju. Nadmiernemu i chronicznemu piciu towarzyszy wiele zmian emocjonalnych, począwszy od apatii i otępienia emocjonalnego, a skończywszy na deficytach w rozumieniu informacji emocjonalnych.18,52 Zgodnie z modelem uzależnienia Kooba53, powtarzające się cykle picia i odstawienia skutkują allostatyczną regulacją w dół systemów mózgowych utrzymujących napięcie emocjonalne, co następnie prowadzi do cyklu negatywnych stanów emocjonalnych i zwiększonego picia motywowanego ulgą. Te negatywne stany emocjonalne utrzymują się w abstynencji.54 W związku z tym u AUD55-61 często obserwuje się deficyty w przetwarzaniu emocji, którym towarzyszą specyficzne nieprawidłowości w strukturze i funkcji sieci neuronowych regulujących emocje.62,63 Z neuroanatomicznego punktu widzenia wzmacniające i nagradzające działanie alkoholu jest przenoszone przez projekcje dopaminergiczne i glutaminergiczne w mezolimbicznym układzie korowo-prążkowiowym, który pochodzi z węzłów śródmózgowia i łączy się z układem limbicznym poprzez jądro półleżące, ciało migdałowate i hipokamp oraz z przyśrodkową korą przedczołową. 64,65 Deficyty w obszarach przedczołowych wpływają na przetwarzanie stanów emocjonalnych wyższego rzędu (z góry na dół). AUD (w stosunku do CTL) wykazuje mniejszą aktywację przedniego zakrętu obręczy podczas dekodowania negatywnych emocjonalnych wyrazów twarzy.60 Nasi badacze zaobserwowali niską aktywację przedczołową do pozytywnych treści emocjonalnych w AUD (w stosunku do CTL), dodając do modelu obniżenia przedniego systemu monitorowania w AUD, nawet w przypadku pozytywnych emocji. Zatem regiony przedczołowe odgrywają rolę w regulacyjnej kontroli zachowań związanych z emocjami66, a ich zaangażowanie jest odwrotnie proporcjonalne do aktywności ciała migdałowatego.67 Jest prawdopodobne, że upośledzenia emocjonalne w AUD wynikają z dysfunkcji obwodów przedczołowo-ciałowych - tych samych obwodów, które są zaangażowane w emocjonalną homeostazę snu REM. Nieadaptacyjny sen REM w AUD (nadmiar snu REM; przesadzone cechy REM; wysoka aktywność EEG przedczołowej REM gamma) (dane pilotażowe) może przyczyniać się do niezrównoważonej homeostazy emocjonalnej, związanej z upośledzoną regulacją przedczołowo-ciałową.

Systemy emocji i nagrody ściśle ze sobą współpracują68. Bodźce motywacyjne wywołują zachowanie związane z podejściem. Sygnały alkoholowe zyskują na znaczeniu motywującym wraz z rozwojem AUD (teoria zachęty69) i mogą inicjować zachowania związane z piciem i zmniejszać reakcję na negatywne emocje.70 Neuroadaptacje (zwiększenie nagrody w prążkowiu brzusznym i obniżenie regulacji szlaków emocji limbicznych18), które występują przy przewlekłym spożywaniu alkoholu53,71 są kluczowe dla negatywnego tonu emocjonalnego w AUD, przyczyniając się do zwiększonego głodu i nawrotów.1,17,18,63,72-75 Różnice płciowe. Mężczyźni i kobiety inaczej przetwarzają emocje76,77 Kobiety z AUD są 2-3 razy bardziej narażone na zaburzenia nastroju niż mężczyźni, a mężczyźni z AUD są dwa razy bardziej narażeni na antyspołeczne zaburzenia osobowości.59 Zarówno mężczyźni, jak i kobiety z AUD mają nadmierną fazę snu REM w porównaniu z grupą kontrolną (tabela 1).2 Nie wiadomo, czy ścieżka snu REM-emocjonalna funkcjonuje inaczej u mężczyzn i kobiet u osób zdrowych lub osób z AUD: nasi badacze zbadają tę możliwość, co może prowadzić do wglądu w to, co może odmiennie motywować mężczyzn i kobiety do nadużywania alkoholu.78-80 Podsumowując, nasi badacze opierają się na literaturze wykazującej (1) nadmiar snu REM i (2) deficyty w przetwarzaniu emocji w AUD, oba związane z nawrotem. Nasi badacze badają, czy nieprzystosowany sen REM prowadzi do pogorszenia regulacji emocji zależnej od snu, przyczyniając się do braku równowagi emocjonalnej u osób z AUD podatnych na trudności z regulacją emocji.

3. INNOWACJE Istnieje zarówno teoretyczna, jak i metodologiczna innowacja. Innowacyjność polega na: (1) ocenie mechanizmów łączących cechy snu REM z dysregulacją emocjonalną w AUD. Wyniki mogą posunąć badania nad pojedynczymi ścieżkami mechanistycznymi w kierunku wielopoziomowych zintegrowanych ścieżek, potencjalnie prowadząc do nowatorskich interwencji mających na celu przekształcenie AUD z nawracającego zaburzenia nawracającego w uleczalne i możliwe do opanowania zaburzenie poprzez modyfikacje emocji związanych ze snem; (2) nowatorskie zastosowanie eksperymentalnego protokołu redukcji snu REM do bezpośredniego zbadania potencjalnej roli snu REM w rozregulowaniu emocjonalnym w AUD.

4. PODEJŚCIE 4.1. Badania wstępne. Podwójny sen i badania MRI w AUD. Badacze (Colrain, Baker) zbadali sen PSG i strukturę mózgu w AUD i porównali CTL.2,81,82 Dane PSG przedstawiono w Tabeli 1. AUD miało więcej przebudzeń, etap 1, mniej SWS (szczególnie męski AUD) i więcej REM (męski i żeński). Sen REM nie korelował z czasem od ostatniego drinka, co sugeruje, że nadmiar snu REM nie jest efektem odbicia po odstawieniu alkoholu. Rycina 1 przedstawia czołową moc EEG we śnie REM. Moc gamma o wysokiej częstotliwości była wyższa w AUD niż w CTL. Nasi badacze stawiają hipotezę, że wyższa gamma REM (pośredni wskaźnik aktywności adrenergicznej związany z mniej skuteczną regulacją emocjonalną snu REM29) będzie związana z upośledzonym zaangażowaniem mPFC i odgórną kontrolą ciała migdałowatego w AUD.

Sen REM przewiduje nawrót. W innej próbie AUD (n=21, 9 kobiet83,84) badanej z wielokrotnym PSG w ciągu 6 miesięcy rekonwalescencji, sen REM był zwykle dłuższy u tych, którzy później nawrócili, co potwierdza literaturę.16,38 Te dane dotyczące snu pokazują 1) nieprawidłowy sen REM w abstynencyjnym AUD (nadmiar i wysoka moc gamma czołowego snu REM) oraz 2) nasze doświadczenie w rekrutacji i badaniu PSG w AUD podczas wielu wizyt.

Regulacja emocji w AUD.1 Wykorzystując fMRI, MPI-Müller-Oehring znalazła dowody na dysfunkcyjny przedczołowy system regulacji emocji u abstynentów AUD (n=26). Rycina 2 (górny panel) pokazuje brak odpowiedzi śródmózgowia-limbicznej na interferencję słowa Stroop1 w kolorze neutralnym1 w AUD i CTL, ale znacznie zwiększoną reakcję na słowa związane z alkoholem i emocjami w AUD (ale nie w CTL). Odwrotny wzorzec wystąpił w przypadku aktywacji przedczołowej (dolny panel): CTL aktywowało przedczołowe regiony kontrolne, aby przezwyciężyć zakłócenia wywołane emocjami i zawartością słów związanych z alkoholem, ale AUD wykazało stępioną odpowiedź dlPFC. Ta regulacja w dół przedniego systemu monitorowania jest kluczem do deficytu regulacji emocji w AUD. Nasi badacze wykorzystają to zadanie fMRI do sprawdzenia, czy rozregulowanie emocji w AUD jest powiązane z dysfunkcyjnym snem REM, a szczególnie zwiększoną aktywnością EEG przedczołowego gamma. Pragnienie: Hipoaktywacja czołowa wraz z uwrażliwioną na alkohol hiperaktywacją śródmózgowia i układu limbicznego, która nakłada się na negatywne emocje, stanowią mechanizm nerwowy, poprzez który rozregulowanie emocjonalne może prowadzić do głodu alkoholowego. Odpowiednio, w AUD, wyższy głód alkoholu korelował z wyższą związaną z alkoholem aktywnością mezolimbiczną (r=0,39, p=0,025) i stępioną aktywnością przedczołową związaną z emocjami (dlPFC) (r=0,45, pFDR-corrected=0,011) .1 Reaktywność emocjonalna w AUD.17 Ryc. 3, górny panel: Oglądanie obrazów alkoholu i emocji podczas aktywowanych przez fMRI obszarów mezolimbicznych i korowo-prążkowatych, w szczególności zakrętu przyhipokampowego, ciała migdałowatego, wzgórza, prążkowia grzbietowego, wyspy i obszarów potylicznych oraz wrzecionowatego obszaru twarzy ( FFA). Aktywacja regionów nagrody thalamostriatalnej nakładała się na obrazy emocji i alkoholu, zapewniając neurofunkcjonalne połączenie dla przetwarzania emocji i nagrody. Dolny panel: W porównaniu z CTL, AUD wykazywało stępioną reaktywność wyspy i PFC na emocje, chociaż wyraźnie przetwarzały emocjonalne twarze (np. aktywowany wrzecionowaty obszar twarzy, regiony przyhipokampowe i językowe, nawet bardziej niż w CTL). Głód: W AUD głód korelował z większą aktywnością prążkowia w stosunku do zdjęć alkoholowych (Rho = 0,71, p=0,048); patrz także 85. Te aktywowane zadaniami dane pilotażowe fMRI pokazują 1) nakładające się układy mózgowe alkohol-emocje w AUD, 2) słaba czołowa regulacja emocji odgórnych i zmieniona mezolimbiczna reaktywność emocji są potencjalnymi drogami do głodu i nawrotu.