Sueño y reactividad emocional en el trastorno por consumo de alcohol (SEAS)

OBJETIVOS ESPECÍFICOS El trastorno por consumo de alcohol (AUD, por sus siglas en inglés) es un trastorno crónico recurrente multifacético que sufren 9,8 millones de hombres y 5,3 millones de mujeres en los Estados Unidos.4 Los enfoques de tratamiento actuales han tenido un éxito limitado en la prevención de recaídas,5 aunque recientemente se demostró que la farmacoterapia que mejora el sueño en AUD ayuda a mantener la abstinencia.6-9 Dirigirse a vías multidimensionales puede tratar de manera más efectiva el AUD y prevenir la recaída que enfocarse en vías singulares. Aquí, nuestros investigadores tienen como objetivo investigar los vínculos entre dos factores importantes en AUD y la recaída: sueño alterado, específicamente sueño de movimiento ocular rápido (REM) y regulación emocional deficiente.

El consumo crónico de alcohol se asocia con la interrupción de la continuidad y la estructura del sueño, lo que afecta la calidad de vida relacionada con la salud y contribuye a las recaídas.10 Los estudios polisomnográficos (PSG) muestran mejoras con la abstinencia prolongada; sin embargo, el sueño no siempre vuelve a los niveles normales y las alteraciones del sueño son predictores de recaída.11-13 Nuestros investigadores y otros han demostrado que el sueño REM es persistentemente más alto en pacientes con AUD en recuperación en relación con los controles sanos (CTL), lo que sugiere cambios crónicos en la homeostasis del sueño REM,2,10,13,14 que probablemente son desadaptativos. Es importante destacar que el exceso de duración e intensidad del sueño REM (presión REM alta) son predictores de recaída.15,16 La atención se ha centrado principalmente en la continuidad del sueño y las medidas de sueño de onda lenta en la recuperación de AUD. El significado funcional del exceso de sueño REM en AUD es poco conocido.

Nuestros investigadores y otros1,17,18 también han encontrado que las personas AUD muestran déficits en la regulación de las emociones, incluido el aplanamiento afectivo y la hiporrespuesta mesocorticolímbica a los estímulos emocionales (es decir, reactividad emocional amortiguada), que contribuyen a un aumento del deseo y la recaída.19,20 Una literatura emergente vincula el sueño REM con la regulación emocional neural.21-26 Un modelo homeostático propuesto26 postula que la neurobiología única del sueño REM (p. la activación colinérgica combinada con la supresión adrenérgica) le permite desempeñar un papel en la promoción del funcionamiento emocional adaptativo del día siguiente. En apoyo de este modelo, la reducción selectiva del sueño REM en sujetos sanos conduce a una hiperreactividad a los estímulos emocionales al día siguiente.27 Además, una menor actividad electroencefalográfica (EEG) gamma prefrontal (30-40 Hz) en el sueño REM, que indica una actividad adrenérgica central reducida,28 se relaciona con una reactividad más adecuada a las emociones, una actividad reducida de la amígdala (AMYG) y un aumento funcional de la corteza prefrontal ventromedial (vmPFC). conectividad al día siguiente.29 Nuestros datos piloto sugieren que la actividad adrenérgica central no se suprime de manera efectiva en el sueño REM (gamma frontal superior), lo que sugiere que el vínculo de recalibración del sueño REM y la emoción es disfuncional en AUD.

Nuestros investigadores, por lo tanto, proponen aquí que el sueño REM en pacientes con AUD en recuperación es desadaptativo para la regulación de las emociones, lo que afecta las vías neuronales del procesamiento de las emociones, lo que contribuye a su mala regulación de las emociones. Baker y Müller-Oehring combinan su experiencia en AUD, sueño, IRMf e investigación de emociones, y utilizan un diseño novedoso experimental dentro del sujeto, contrabalanceado con dos condiciones experimentales: sueño ininterrumpido y reducción selectiva del sueño REM, cada una seguida de una resonancia magnética funcional matutina . Nuestros investigadores investigarán las relaciones entre las medidas de PSG del sueño, específicamente el sueño REM, y el funcionamiento emocional del día siguiente (fMRI) en pacientes AUD, abstinentes durante > 6 meses, en comparación con CTL de la misma edad y sexo. Nuestros investigadores también evaluarán si la medida en que las personas AUD demuestran una capacidad para normalizar la regulación emocional neuronal después de un desafío de reducción del sueño REM se relaciona con la normalización de las medidas conductuales de reactividad emocional, capacidad de control regulatorio y niveles de deseo.

Objetivo 1: Sueño ininterrumpido: Determinar las relaciones entre el sueño y el funcionamiento emocional neuronal del día siguiente en AUD. Hipótesis (H) 1: (a) En relación con CTL, AUD tendrá una calidad de sueño más pobre (duración de sueño más corta, más despertares) y características de sueño REM exageradas (exceso de duración e intensidad [número de movimientos oculares]) y (b) embotado después Tono emocional negativo del día definido como reactividad neural reducida al contenido emocional (respuesta mesolímbica atenuada y menor conectividad funcional entre las redes emocionales [amígdala-PFC]), H2: Mayor gamma prefrontal del sueño REM (>30 Hz) La actividad del EEG predecirá deterioro al día siguiente Compromiso de mPFC y control de arriba hacia abajo de la amígdala en AUD y CTL.

Objetivo 2: Interrupción del sueño REM: determinar los efectos directos de la reducción experimental del sueño REM en el funcionamiento emocional neuronal del día siguiente en AUD. H3: En AUD y CTL, la reducción específica del sueño REM aumentará la reactividad emocional del día siguiente y la conectividad funcional amígdala-PFC en relación con el sueño ininterrumpido. H4: Después de la reducción del sueño REM, la capacidad de respuesta emocional al día siguiente y la conectividad funcional amígdala-PFC en ALC serán similares a las de CTL después de un sueño ininterrumpido. H5: En AUD, mayor capacidad de respuesta del sistema emocional a la manipulación del sueño REM (es decir, mayor aumento en la reactividad emocional en relación con la condición de sueño ininterrumpido), se asociará con mejores medidas conductuales de la reactividad emocional y la regulación en las tareas de fMRI, y una disminución del deseo.

Juntos, estos estudios pueden avanzar en la comprensión de los vínculos mecánicos entre los procesos del sueño y la función cerebral emocional en AUD. Los hallazgos informarán una aplicación R01 destinada a investigar los efectos de la manipulación del sueño como una vía para restablecer los circuitos de regulación de las emociones neuronales para la prevención de recaídas.

ESTRATEGIA DE INVESTIGACIÓN 2. Importancia El trastorno por consumo de alcohol (AUD, por sus siglas en inglés) es un trastorno recurrente crónico complejo y multideterminista que sufren 9,8 millones de hombres y 5,3 millones de mujeres en los EE. al sistema de salud y a la sociedad debido a la pérdida de productividad, lesiones, jubilación anticipada y mortalidad.30 En 2010, el costo del uso excesivo de alcohol en los EE. UU. fue de $249 mil millones. 31 Las tasas de remisión son bajas, con menos del 50 % de las personas con AUD que logran la remisión después de varios años de seguimiento.32 Romper el ciclo de la recaída es un objetivo fundamental de los enfoques farmacológicos y de otros tratamientos actuales, pero con un éxito limitado.5 La interrupción del sueño es omnipresente en los pacientes con AUD y persiste durante años en la sobriedad; se asocia con mala calidad de vida, problemas psicosociales, ideación suicida y riesgo de recaída.33,34 Se desconoce cómo la interrupción del sueño aumenta el riesgo de recaídas y las terapias existentes que se enfocan en el insomnio no necesariamente reducen las recaídas, aunque mejoran el funcionamiento.33 De hecho, la importancia funcional de muchos aspectos de los trastornos del sueño en AUD sigue sin estar clara. Existe la necesidad de descubrir los procesos psicofisiológicos que vinculan la alteración del sueño y la recaída, que podrían ser objetivos para el tratamiento del AUD. La importancia de esta propuesta radica en la investigación combinada de la fisiología del sueño y las vías de regulación de las emociones neuronales para determinar si el vínculo entre la regulación de las emociones y el sueño REM es disfuncional en AUD. Los hallazgos informarán una futura propuesta de R01 para aprovechar el poder del sueño para restablecer el equilibrio emocional, reducir las recaídas y conducir a una mejor gestión de AUD.

Concéntrese en el sueño REM en AUD en abstinencia. La falta de sueño es común en AUD durante los períodos de consumo de alcohol, abstinencia aguda, subaguda y abstinencia crónica.13 Los trastornos del sueño pueden persistir durante años en la sobriedad, con una latencia de inicio del sueño prolongada, fragmentación del sueño y anormalidades prominentes en las medidas polisomnográficas (PSG) del sueño de ondas lentas (SWS) y el sueño REM.34 Dos estudios longitudinales mostraron déficits en SWS y exceso de sueño REM temprano en la abstinencia, que persisten en la sobriedad,13,35 con exceso de sueño REM incluso a los 27 meses.13 Nuestros investigadores también mostraron exceso de sueño REM (datos piloto) en AUD estudiados hasta 2 años de sobriedad en relación con los controles pareados,2 apoyando a otros.36-38 Las diferencias en el sueño REM no se relacionaron con el número de días de abstinencia, lo que sugiere que esta alteración del sueño no es un efecto rebote debido a la abstinencia de alcohol y puede reflejar alteraciones inducidas por el alcohol en los procesos neurobiológicos del sueño.10 El exceso de sueño REM, por lo tanto, probablemente refleja un estado poco saludable que es desadaptativo. El aumento de la presión del sueño REM (más densidad REM, latencia más corta al sueño REM y/o más sueño REM) predice una recaída (revisado en 39): El aumento de la "presión REM" al ingreso predijo una recaída en el 80 % de los AUD a los 3 meses de seguimiento .dieciséis De manera similar, otros encontraron que el aumento de la presión REM en la abstinencia temprana predijo la recaída 6 meses después, con un 70 % de clasificación correcta.38 Por lo tanto, las anomalías del sueño REM (aumento del sueño REM y la densidad REM) conceptualizadas como una mayor presión REM, son evidentes durante mucho tiempo en la sobriedad en AUD y predicen una recaída; sin embargo, la importancia funcional de las anomalías del sueño REM en AUD no se conoce bien. Nuestros investigadores plantean la hipótesis de que la regulación emocional ineficaz relacionada con el sueño REM es un camino hacia el deseo y la recaída.

Sueño REM saludable y regulación de las emociones. El sueño es clave para el bienestar emocional y juega un papel adaptativo en el procesamiento de las emociones diarias (revisado en 40, 41). El sueño REM en particular tiene un papel crucial en la modulación de las emociones.21-26 Durante el sueño REM, hay una activación selectiva de regiones cerebrales relacionadas con las emociones que están involucradas en el procesamiento emocional durante la vigilia (p. amígdala).42,43 De acuerdo con la hipótesis de la homeostasis emocional del sueño REM, el estado neurobiológico único del sueño REM le permite promover el funcionamiento emocional adaptativo del día siguiente.21 La emoción se puede desvincular de la memoria durante el sueño REM44-47 y el sueño REM cumple una función de "recalibración de la emoción", preparando regiones clave del cerebro antes de una experiencia emocional para garantizar una reacción adecuada.21 Hay apoyo para estas dos funciones hipotéticas del sueño REM a nivel conductual y neural.22,23,27,29,48 Después de una noche de sueño tranquilo, la reactividad emocional subjetiva y la reactividad de la amígdala a los estímulos emocionales encontrados previamente (antes del sueño) disminuyeron y aumentó la conectividad entre la amígdala y la corteza prefrontal ventromedial.29 Por el contrario, la reactividad de la amígdala a los estímulos emocionales aumentó durante un día de vigilia en comparación con el primer encuentro (mañana). Es importante destacar que los participantes con los niveles más bajos de actividad de EEG gamma prefrontal de alta frecuencia del sueño REM (un marcador indirecto validado de actividad adrenérgica central28,49-51) mostraron la mayor disminución durante la noche en la reactividad emocional. Este efecto fue específico para la frecuencia gamma, los sitios frontales y el sueño REM.29 Además, la reducción selectiva del sueño REM amplifica la reactividad conductual y neuronal emocional a los estímulos visuales en sujetos sanos.27 Estos hallazgos demuestran la importancia de una fisiología saludable del sueño REM para regular las emociones del día siguiente. La mayoría de los estudios se han realizado en individuos sanos con una fisiología del sueño REM intacta. Aquí, nuestros investigadores se basan en la teoría actual que respalda un efecto causal del sueño REM saludable en la regulación de las emociones para investigar las relaciones en AUD. La fisiología del sueño REM está alterada en la AUD abstinente, pero se desconoce si contribuye a la regulación emocional desadaptativa (es decir, tiene consecuencias funcionales), y es el foco de esta propuesta.

Regulación de emociones en AUD. La emoción juega un papel en la motivación del comportamiento. El alcohol tiene un alto valor de refuerzo, puede cambiar el estado de ánimo y aliviar temporalmente los sentimientos de ansiedad. El consumo crónico excesivo de alcohol se acompaña de muchos cambios emocionales que van desde la apatía y la monotonía emocional hasta deficiencias en la comprensión de la información emocional.18,52 De acuerdo con el modelo de adicción de Koob,53 los ciclos repetidos de consumo de alcohol y abstinencia dan como resultado una regulación negativa alostática de los sistemas cerebrales que mantienen el tono emocional que luego conduce a un ciclo de estado emocional negativo y mayor consumo de alcohol motivado por el alivio. Estos estados emocionales negativos persisten en la abstinencia.54 En consecuencia, los déficits en el procesamiento de emociones se observan con frecuencia en AUD55-61 acompañados de anomalías específicas en la estructura y función de las redes neuronales que regulan las emociones.62,63 Neuroanatómicamente, los efectos reforzadores y gratificantes del alcohol se transmiten a través de proyecciones dopaminérgicas y glutamatérgicas en el sistema corticostriatal mesolímbico, que se origina en los nódulos del mesencéfalo y se conecta con el sistema límbico a través del núcleo accumbens, la amígdala y el hipocampo, y con la corteza prefrontal medial. 64,65 Los déficits en las regiones prefrontales afectan el procesamiento de los estados emocionales de orden superior (de arriba hacia abajo). AUD (en relación con CTL) muestra una menor activación del cíngulo anterior durante la decodificación de expresiones faciales emocionales negativas.60 Nuestros investigadores observaron una baja activación prefrontal al contenido emocional positivo en AUD (en relación con CTL) que se suman al modelo de regulación a la baja del sistema de monitoreo frontal en AUD, incluso para emociones positivas. Así, las regiones prefrontales desempeñan un papel en el control regulador de la conducta relacionada con las emociones66 y su implicación está inversamente relacionada con la actividad de la amígdala67. Es plausible que las deficiencias emocionales en AUD se deban a un circuito disfuncional de la amígdala prefrontal, el mismo circuito involucrado en la homeostasis emocional del sueño REM. El sueño REM desadaptativo en AUD (exceso de sueño REM; características exageradas de REM; alta actividad de EEG prefrontal gamma REM) (datos piloto) puede contribuir a una homeostasis emocional desequilibrada, asociada con una regulación alterada de la amígdala prefrontal.

Los sistemas de emoción y recompensa interactúan estrechamente.68. Los estímulos de incentivo provocan un comportamiento de acercamiento. Las señales de alcohol ganan prominencia de incentivo con el desarrollo de AUD (teoría de prominencia de incentivo69) y pueden iniciar conductas de consumo de alcohol y disminuir la capacidad de respuesta a la emoción negativa.70 Neuroadaptaciones (regulación al alza de la recompensa estriatal ventral y regulación a la baja de las vías límbicas de la emoción18) que ocurren con el consumo crónico de alcohol53,71 son cruciales para el tono emocional negativo en AUD, lo que contribuye a un aumento del deseo y la recaída.1,17,18,63,72-75 Diferencias de sexo. Hombres y mujeres procesan las emociones de manera diferente.76,77 Las mujeres AUD tienen de 2 a 3 veces más probabilidades de tener trastornos del estado de ánimo que los hombres, y los hombres AUD tienen el doble de probabilidades de tener trastornos antisociales de la personalidad.59 Tanto los AUD masculinos como femeninos tienen un exceso de sueño REM en comparación con los controles (Tabla 1).2 Se desconoce si la vía emocional del sueño REM funciona de manera diferente en hombres y mujeres en sujetos sanos o AUD: nuestros investigadores explorarán esa posibilidad, lo que puede llevar a comprender qué puede motivar de manera diferente a hombres y mujeres a abusar del alcohol.78-80 En resumen, nuestros investigadores se basan en la literatura que muestra (1) exceso de sueño REM y (2) déficits en el procesamiento de emociones en AUD, ambos relacionados con recaídas. Nuestros investigadores exploran si el sueño REM desadaptativo conduce a una regulación emocional dependiente del sueño degradada, lo que contribuye al desequilibrio emocional en las personas AUD vulnerables a las dificultades de regulación emocional.

3. INNOVACIÓN Hay innovación tanto teórica como metodológica. La innovación radica en: (1) la evaluación de los mecanismos que vinculan las características del sueño REM y la desregulación emocional en AUD. Los resultados podrían hacer avanzar la investigación más allá de las vías mecanicistas singulares hacia vías integradas de varios niveles, lo que podría conducir a nuevas intervenciones para transformar el AUD de un trastorno con recaídas recurrentes en un trastorno tratable y manejable a través de modificaciones del sueño y las emociones; (2) uso novedoso del protocolo experimental de reducción del sueño REM para investigar directamente el papel potencial del sueño REM en la desregulación emocional en AUD.

4. ENFOQUE 4.1. Estudios preliminares. Estudios de sueño dual y resonancia magnética en AUD. Los investigadores (Colrain, Baker) examinaron el sueño PSG y la estructura cerebral en AUD y compararon CTL.2,81,82 Los datos de PSG se muestran en la Tabla 1. AUD tuvo más despertares, Etapa 1, menos SWS (particularmente AUD masculino) y más REM (masculino y femenino). El sueño REM no se correlacionó con el tiempo transcurrido desde la última bebida, lo que sugiere que el exceso de sueño REM no es un efecto de rebote después de la eliminación del alcohol. La Figura 1 muestra la potencia del EEG frontal en el sueño REM. La potencia gamma de alta frecuencia fue mayor en AUD que en CTL. Nuestros investigadores plantean la hipótesis de que una gamma REM más alta (marcador indirecto de la actividad adrenérgica asociada con una regulación emocional del sueño REM menos eficaz29) se asociará con una participación alterada de la mPFC y un control de arriba hacia abajo de la amígdala en AUD.

El sueño REM predice la recaída. En otra muestra de AUD (n=21, 9 mujeres83,84) estudiada con PSG múltiple a lo largo de 6 meses de recuperación, el sueño REM tendió a ser más alto en aquellos que luego recayeron, lo que respalda la literatura.16,38 Estos datos de sueño muestran 1) sueño REM anormal en AUD abstinente (cantidad excesiva y poder gamma frontal de sueño REM alto) y 2) nuestra experiencia en el reclutamiento y estudio de PSG en AUD durante múltiples visitas.

Regulación emocional en AUD.1 Usando fMRI, MPI-Müller-Oehring encontró evidencia de un sistema de regulación emocional prefrontal disfuncional en AUD abstinente (n = 26). La figura 2 (panel superior) no muestra una respuesta límbico-mesencéfalo a la interferencia de Stroop1 de palabra de color neutral en AUD y CTL, pero sí una respuesta significativamente mejorada a palabras de alcohol y emoción en AUD (pero no en CTL). Ocurrió el patrón opuesto para la activación prefrontal (panel inferior): CTL activó las regiones de control prefrontal para superar la interferencia del contenido de palabras de emoción y alcohol, pero AUD mostró una respuesta dlPFC atenuada. Esta regulación a la baja del sistema de monitoreo frontal es clave para el déficit de regulación emocional en AUD. Nuestros investigadores utilizarán esta tarea de fMRI para probar si la desregulación de las emociones en AUD está relacionada con el sueño REM disfuncional y, en particular, con una actividad de EEG gamma prefrontal mejorada. Antojo: La hipoactivación frontal junto con la hiperactivación límbica del mesencéfalo sensibilizada por el alcohol, que se superpone con la emoción negativa, representan un mecanismo neuronal a través del cual la desregulación emocional puede conducir al deseo de alcohol. En consecuencia, en AUD, un mayor deseo de alcohol se correlacionó con una mayor actividad mesolímbica relacionada con el alcohol (r = 0,39, p = 0,025) y una actividad prefrontal relacionada con la emoción atenuada (dlPFC) (r = 0,45, pFDR corregido = 0,011) .1 Reactividad emocional en AUD.17 Figura 3, panel superior: Visualización de imágenes de alcohol y emociones durante regiones mesolímbico-corticostriatales activadas por IRMf, en particular, la circunvolución parahipocampal, la amígdala, el tálamo, el cuerpo estriado dorsal, la ínsula y las regiones occipitales y el área fusiforme de la cara ( AFA). La activación de las regiones de recompensa talamoestriatales se superponen para las imágenes de emoción y alcohol, lo que proporciona un vínculo neurofuncional para el procesamiento de la emoción y la recompensa. Panel inferior: en comparación con CTL, AUD mostró una ínsula roma y una reactividad de PFC a las emociones, aunque claramente procesaron rostros emocionales (p. área facial fusiforme activada, parahipocampo y regiones linguales, incluso más que en CTL). Craving: En AUD, el craving se correlacionó con mayor actividad estriatal a cuadros de alcohol (Rho=.71, p=0,048); ver también 85. Estos datos piloto de fMRI activados por tareas muestran que 1) los sistemas cerebrales de emociones y alcohol superpuestos en AUD, 2) la mala regulación frontal de arriba hacia abajo de las emociones y la reactividad mesolímbica alterada de las emociones son vías potenciales para el ansia y la recaída.