Sommeil et réactivité émotionnelle dans les troubles liés à la consommation d'alcool (SEAS)

OBJECTIFS SPÉCIFIQUES Le trouble lié à la consommation d'alcool (AUD) est un trouble récurrent chronique à multiples facettes dont souffrent 9,8 millions d'hommes et 5,3 millions de femmes aux États-Unis.4 Les approches thérapeutiques actuelles n'ont rencontré qu'un succès limité dans la prévention des rechutes,5 bien qu'il ait récemment été démontré que la pharmacothérapie qui améliore le sommeil dans le TUA aide à maintenir l'abstinence.6-9 Le ciblage des voies multidimensionnelles peut traiter plus efficacement l'AUD et prévenir les rechutes que le ciblage des voies singulières. Ici, nos chercheurs visent à étudier les liens entre deux facteurs importants dans l'AUD et la rechute : le sommeil altéré, en particulier le sommeil à mouvements oculaires rapides (REM) et une mauvaise régulation des émotions.

La consommation chronique d'alcool est associée à une perturbation de la continuité et de la structure du sommeil, qui a un impact sur la qualité de vie liée à la santé et contribue à la rechute.10 Les études polysomnographiques (PSG) montrent des améliorations avec une abstinence prolongée, cependant, le sommeil ne revient pas toujours à des niveaux normaux et les altérations du sommeil sont des prédicteurs de rechute.11-13 Nos chercheurs et d'autres ont montré que le sommeil paradoxal est constamment plus élevé chez les patients AUD en convalescence par rapport aux témoins sains (CTL), suggérant des changements chroniques de l'homéostasie du sommeil paradoxal,2,10,13,14 qui sont probablement inadaptés. Il est important de noter que la durée et l'intensité excessives du sommeil paradoxal (pression REM élevée) sont des prédicteurs de rechute.15,16 L'attention s'est principalement concentrée sur la continuité du sommeil et les mesures de sommeil à ondes lentes dans la reprise de l'AUD. La signification fonctionnelle de l'excès de sommeil paradoxal dans l'AUD est mal comprise.

Nos enquêteurs et d'autres1,17,18 ont également découvert que les individus AUD présentent des déficits dans la régulation des émotions, y compris l'aplatissement affectif et l'hypo-réactivité mésocorticolimbique aux stimuli émotionnels (c. réactivité émotionnelle atténuée), qui contribuent à l'augmentation de l'état de manque et des rechutes.19,20 Une littérature émergente établit un lien entre le sommeil paradoxal et la régulation des émotions neurales.21-26 Un modèle homéostatique proposé26 postule que la neurobiologie unique du sommeil paradoxal (par ex. activation cholinergique associée à la suppression adrénergique) lui permet de jouer un rôle dans la promotion du fonctionnement émotionnel adaptatif du lendemain. À l'appui de ce modèle, la réduction sélective du sommeil paradoxal chez des sujets sains entraîne une hyper-réactivité le lendemain aux stimuli émotionnels.27 En outre, une activité électroencéphalographique (EEG) gamma préfrontale (30-40 Hz) plus faible dans le sommeil paradoxal, indexant une activité adrénergique centrale réduite,28 est liée à une réactivité plus appropriée aux émotions, à une activité réduite de l'amygdale (AMYG) et à une augmentation fonctionnelle du cortex préfrontal ventromédian (vmPFC). connectivité le lendemain.29 Nos données pilotes suggèrent que l'activité adrénergique centrale n'est pas efficacement supprimée dans le sommeil paradoxal (gamma frontal plus élevé), ce qui suggère que le lien de recalibrage sommeil paradoxal-émotion est dysfonctionnel dans l'AUD.

Nos chercheurs proposent donc ici que le sommeil paradoxal chez les patients AUD en convalescence est inadapté à la régulation des émotions, affectant les voies neuronales du traitement des émotions, contribuant à leur mauvaise régulation des émotions. Baker et Müller-Oehring combinent leur expertise dans la recherche sur l'AUD, le sommeil, l'IRMf et les émotions, et utilisent une nouvelle conception expérimentale intra-sujet et contrebalancée avec deux conditions expérimentales : sommeil ininterrompu et réduction sélective du sommeil REM, chacune suivie d'une IRMf matinale . Nos chercheurs étudieront les relations entre les mesures PSG du sommeil, en particulier le sommeil paradoxal, et le fonctionnement émotionnel du lendemain (IRMf) chez les patients AUD, abstinents depuis > 6 mois, par rapport aux CTL appariés selon l'âge et le sexe. Nos enquêteurs évalueront également si la mesure dans laquelle les individus AUD démontrent une capacité à normaliser la régulation émotionnelle neurale après un défi de réduction du sommeil paradoxal est liée à la normalisation des mesures comportementales de la réactivité émotionnelle, de la capacité de contrôle réglementaire et des niveaux de soif.

Objectif 1 : Sommeil ininterrompu : Déterminer les relations entre le sommeil et le fonctionnement émotionnel neuronal du lendemain dans l'AUD. Hypothèse (H)1 : (a) Par rapport au CTL, l'AUD aura une moins bonne qualité de sommeil (durée de sommeil plus courte, plus de réveils) et des caractéristiques de sommeil paradoxal exagérées (durée et intensité excessives [nombre de mouvements oculaires]) et (b) émoussé ensuite Tonus émotionnel négatif du jour défini comme une réactivité neuronale réduite au contenu émotionnel (réactivité mésolimbique émoussée et moins de connectivité fonctionnelle entre les réseaux émotionnels [amygdale-PFC]), H2 : une activité EEG préfrontale de sommeil paradoxal plus élevée (> 30 Hz) prédira une altération du lendemain Engagement mPFC et contrôle descendant de l'amygdale dans AUD et CTL.

Objectif 2 : Rupture du sommeil paradoxal : déterminer les effets directs de la réduction expérimentale du sommeil paradoxal sur le fonctionnement émotionnel neuronal du lendemain dans l'AUD. H3 : Dans AUD et CTL, une réduction spécifique du sommeil paradoxal augmentera la réactivité émotionnelle du lendemain et la connectivité fonctionnelle amygdale-PFC par rapport au sommeil ininterrompu. H4 : Après la réduction du sommeil paradoxal, la réactivité émotionnelle le lendemain et la connectivité fonctionnelle amygdale-PFC dans l'ALC seront similaires à celles du CTL après un sommeil ininterrompu. H5 : Dans l'AUD, une plus grande réactivité du système émotionnel à la manipulation du sommeil paradoxal (c'est-à-dire une plus grande augmentation de la réactivité émotionnelle par rapport à un état de sommeil ininterrompu), sera associée à de meilleures mesures comportementales de la réactivité émotionnelle et de la régulation des tâches d'IRMf, et à une diminution de l'état de manque.

Ensemble, ces études peuvent faire progresser la compréhension des liens mécanistes entre les processus du sommeil et la fonction cérébrale émotionnelle dans l'AUD. Les résultats éclaireront une application R01 visant à étudier les effets de la manipulation du sommeil en tant que voie de réinitialisation des circuits de régulation des émotions neurales pour la prévention des rechutes.

STRATÉGIE DE RECHERCHE 2. Importance Le trouble lié à l'usage d'alcool (AUD) est un trouble récurrent chronique complexe et multidéterministe dont souffrent 9,8 millions d'hommes et 5,3 millions de femmes aux États-Unis.4 À l'échelle mondiale, l'AUD est le plus répandu de tous les troubles liés à l'usage de substances, associé à des coûts substantiels au système de soins de santé et à la société en raison de la perte de productivité, des blessures, de la retraite anticipée et de la mortalité30. En 2010, le coût de la consommation excessive d'alcool aux États-Unis était de 249 milliards de dollars. 31 Les taux de rémission sont faibles, moins de 50 % des personnes atteintes d'un TUA obtenant une rémission après plusieurs années de suivi.32 Briser le cycle des rechutes est un objectif essentiel des approches thérapeutiques pharmacologiques et autres actuelles, mais avec un succès limité.5 Les troubles du sommeil sont omniprésents chez les patients atteints d'AUD et persistent pendant des années jusqu'à la sobriété ; elle est associée à une mauvaise qualité de vie, à des problèmes psychosociaux, à des idées suicidaires et à un risque de rechute.33,34 On ne sait pas comment les perturbations du sommeil augmentent le risque de rechute et les thérapies existantes qui ciblent l'insomnie ne réduisent pas nécessairement les rechutes, bien qu'elles améliorent le fonctionnement.33 En fait, la signification fonctionnelle de nombreux aspects du sommeil perturbé dans l'AUD reste incertaine. Il est nécessaire de découvrir les processus psychophysiologiques qui lient les troubles du sommeil et les rechutes, qui pourraient être des cibles pour le traitement de l'AUD. L'importance de cette proposition réside dans l'étude combinée de la physiologie du sommeil et des voies de régulation des émotions neurales pour déterminer si le lien de régulation du sommeil paradoxal et des émotions est dysfonctionnel dans l'AUD. Les résultats éclaireront une future proposition R01 visant à exploiter le pouvoir du sommeil pour rétablir l'équilibre émotionnel, réduire les rechutes et conduire à une meilleure gestion de l'AUD.

Focus sur le sommeil paradoxal en AUD abstinent. Un mauvais sommeil est courant chez les TUA pendant les périodes de consommation d'alcool, de sevrage aigu, d'abstinence subaiguë et chronique.13 Les troubles du sommeil peuvent persister pendant des années jusqu'à la sobriété, avec une longue latence d'endormissement, une fragmentation du sommeil et des anomalies importantes dans les mesures polysomnographiques (PSG) du sommeil à ondes lentes (SWS) et du sommeil paradoxal.34 Deux études longitudinales ont montré des déficits de SWS et un excès de sommeil paradoxal au début de l'abstinence, persistant jusqu'à la sobriété,13,35 avec un excès de sommeil paradoxal même à 27 mois.13 Nos enquêteurs ont également montré un excès de sommeil paradoxal (données pilotes) chez les AUD étudiés jusqu'à 2 ans de sobriété par rapport aux témoins appariés,2 soutenant les autres.36-38 Les différences de sommeil paradoxal n'étaient pas liées au nombre de jours d'abstinence, ce qui suggère que cette altération du sommeil n'est pas un effet de rebond dû au sevrage alcoolique et peut refléter des altérations induites par l'alcool dans les processus neurobiologiques du sommeil.10 Un excès de sommeil paradoxal reflète donc probablement un état malsain inadapté. Une augmentation de la pression du sommeil paradoxal (plus de densité REM, une latence plus courte vers le sommeil paradoxal et/ou plus de sommeil paradoxal) prédit une rechute (examinée dans 39) : une augmentation de la « pression REM » à l'admission a prédit une rechute chez 80 % des AUD lors d'un suivi de 3 mois .16 De même, d'autres ont trouvé une augmentation de la pression REM lors d'une abstinence précoce prédisant une rechute 6 mois plus tard, avec une classification correcte à 70 %.38 Ainsi, les anomalies du sommeil REM (augmentation du sommeil REM et de la densité REM) conceptualisées comme une plus grande pression REM, sont évidentes longtemps après la sobriété dans l'AUD et prédisent une rechute ; cependant, la signification fonctionnelle des anomalies du sommeil paradoxal dans l'AUD est mal comprise. Nos chercheurs émettent l'hypothèse qu'une régulation émotionnelle inefficace liée au sommeil paradoxal est une voie menant au besoin impérieux et à la rechute.

Régulation saine du sommeil paradoxal et des émotions. Le sommeil est la clé du bien-être émotionnel et joue un rôle adaptatif dans le traitement des émotions quotidiennes (revu dans 40, 41). Le sommeil paradoxal en particulier joue un rôle crucial dans la modulation des émotions.21-26 Pendant le sommeil paradoxal, il y a une activation sélective des régions cérébrales liées aux émotions qui sont impliquées dans le traitement émotionnel pendant l'éveil (par ex. amygdale).42,43 Selon l'hypothèse de l'homéostasie émotionnelle du sommeil paradoxal, l'état neurobiologique unique du sommeil paradoxal lui permet de favoriser le fonctionnement émotionnel adaptatif du lendemain21. L'émotion peut être découplée de la mémoire pendant le sommeil paradoxal44-47 et le sommeil paradoxal remplit une fonction de "recalibrage des émotions", amorçant les régions cérébrales clés avant une expérience émotionnelle pour assurer une réaction appropriée.21 Il existe un soutien pour ces deux rôles hypothétiques du sommeil paradoxal aux niveaux comportemental et neuronal.22,23,27,29,48 Après une nuit de sommeil non perturbé, la réactivité émotionnelle subjective et la réactivité de l'amygdale aux stimuli émotionnels rencontrés précédemment (avant le sommeil) ont diminué et la connectivité entre l'amygdale et le cortex préfrontal ventromédian a augmenté.29 En revanche, la réactivité de l'amygdale aux stimuli émotionnels a augmenté au cours d'une journée d'éveil par rapport à la première rencontre (le matin). Il est important de noter que les participants présentant les niveaux les plus bas d'activité EEG gamma préfrontale à haute fréquence de sommeil paradoxal (un marqueur indirect validé de l'activité adrénergique centrale) ont montré la plus forte diminution nocturne de la réactivité émotionnelle. Cet effet était spécifique à la fréquence gamma, aux sites frontaux et au sommeil paradoxal.29 De plus, la réduction sélective du sommeil paradoxal amplifie la réactivité émotionnelle comportementale et neurale aux stimuli visuels chez les sujets sains.27 Ces résultats démontrent l'importance d'une physiologie saine du sommeil paradoxal dans la régulation des émotions du lendemain. La plupart des études ont été réalisées chez des individus en bonne santé avec une physiologie du sommeil paradoxal intacte. Ici, nos chercheurs s'appuient sur la théorie actuelle soutenant un effet causal du sommeil paradoxal sain sur la régulation des émotions pour étudier les relations dans l'AUD. La physiologie du sommeil paradoxal est altérée dans l'AUD abstinent, mais on ne sait pas si elle contribue à une régulation inadaptée des émotions (c'est-à-dire si elle a des conséquences fonctionnelles) et c'est l'objet de cette proposition.

Régulation des émotions en AUD. L'émotion joue un rôle dans la motivation du comportement. L'alcool a une valeur de renforcement élevée, peut modifier l'humeur et atténuer temporairement les sentiments d'anxiété. La consommation chronique excessive d'alcool s'accompagne de nombreux changements émotionnels allant de l'apathie et de la platitude émotionnelle aux déficits de compréhension des informations émotionnelles.18,52 Selon le modèle de dépendance de Koob,53 des cycles répétés de consommation d'alcool et de sevrage entraînent une régulation allostatique à la baisse des systèmes cérébraux maintenant le tonus émotionnel, ce qui conduit ensuite à un cycle d'état émotionnel négatif et à une augmentation de la consommation d'alcool motivée par le soulagement. Ces états émotionnels négatifs persistent dans l'abstinence.54 En conséquence, des déficits dans le traitement des émotions sont fréquemment observés chez AUD55-61 accompagnés d'anomalies spécifiques dans la structure et la fonction des réseaux neuronaux qui régulent les émotions.62,63 Sur le plan neuroanatomique, les effets de renforcement et de récompense de l'alcool sont transmis via des projections dopaminergiques et glutamatergiques dans le système corticostrié mésolimbique, qui prend naissance dans les nœuds du mésencéphale et se connecte au système limbique via le noyau accumbens, l'amygdale et l'hippocampe, et au cortex préfrontal médial. 64,65 Les déficits dans les régions préfrontales affectent le traitement d'ordre supérieur (descendant) des états émotionnels. AUD (par rapport à CTL) montre moins d'activation du cingulaire antérieur lors du décodage des expressions faciales émotionnelles négatives.60 Nos enquêteurs ont observé une faible activation préfrontale au contenu émotionnel positif dans l'AUD (par rapport au CTL) ajoutant au modèle de régulation à la baisse du système de surveillance frontale dans l'AUD, même pour l'émotion positive. Ainsi, les régions préfrontales jouent un rôle dans le contrôle régulateur du comportement lié aux émotions66 et leur implication est inversement liée à l'activité de l'amygdale67. Il est plausible que les déficiences émotionnelles de l'AUD soient dues à un circuit préfrontal-amygdale dysfonctionnel - le même circuit impliqué dans l'homéostasie émotionnelle du sommeil paradoxal. Le sommeil REM inadapté dans l'AUD (sommeil REM excessif ; caractéristiques REM exagérées ; activité EEG préfrontale gamma REM élevée) (données pilotes) peut contribuer à une homéostasie émotionnelle déséquilibrée, associée à une régulation préfrontale-amygdale altérée.

Les systèmes d'émotion et de récompense interagissent étroitement.68. Les stimuli incitatifs suscitent un comportement d'approche. Les signaux d'alcool gagnent en importance avec le développement de l'AUD (théorie de la saillance incitative69) et peuvent initier des comportements de consommation d'alcool et diminuer la réactivité aux émotions négatives.70 sont cruciaux pour le ton émotionnel négatif de l'AUD, contribuant à l'augmentation de l'état de manque et des rechutes.1,17,18,63,72-75 Différences de sexe. Les hommes et les femmes traitent les émotions différemment.76,77 Les femmes AUD sont 2 à 3 fois plus susceptibles d'avoir des troubles de l'humeur que les hommes, et les hommes AUD sont deux fois plus susceptibles d'avoir des troubles de la personnalité antisociale.59 Les hommes et les femmes AUD ont un excès de sommeil paradoxal par rapport aux témoins (tableau 1).2 On ne sait pas si la voie émotionnelle du sommeil paradoxal fonctionne différemment chez les hommes et les femmes chez les sujets sains ou AUD : nos enquêteurs exploreront cette possibilité, ce qui peut conduire à un aperçu de ce qui peut motiver différemment les hommes et les femmes à abuser de l'alcool.78-80 En résumé, nos chercheurs s'appuient sur la littérature montrant (1) un excès de sommeil paradoxal et (2) des déficits dans le traitement des émotions dans l'AUD, tous deux liés à la rechute. Nos chercheurs explorent si le sommeil paradoxal mal adapté conduit à une régulation dégradée des émotions dépendantes du sommeil, contribuant à un déséquilibre émotionnel chez les personnes AUD vulnérables aux difficultés de régulation émotionnelle.

3. INNOVATION Il y a innovation à la fois théorique et méthodologique. L'innovation réside dans : (1) l'évaluation des mécanismes reliant les caractéristiques du sommeil paradoxal et la dérégulation émotionnelle dans l'AUD. Les résultats pourraient faire avancer la recherche au-delà des voies mécanistes singulières vers des voies intégrées à plusieurs niveaux, conduisant potentiellement à de nouvelles interventions pour transformer l'AUD d'un trouble récurrent récurrent en un trouble traitable et gérable par le biais de modifications des émotions du sommeil ; (2) nouvelle utilisation du protocole expérimental de réduction du sommeil paradoxal pour étudier directement le rôle potentiel du sommeil paradoxal dans la dérégulation émotionnelle de l'AUD.

4. APPROCHE 4.1. Études préliminaires. Etudes du sommeil et IRM en AUD. Les chercheurs (Colrain, Baker) ont examiné le sommeil et la structure cérébrale de la PSG dans l'AUD et les données de comparaison CTL.2,81,82 PSG sont présentées dans le tableau 1. AUD a eu plus de réveils, stade 1, moins de SWS (en particulier l'AUD masculin) et plus de REM (homme et femme). Le sommeil paradoxal n'était pas corrélé avec le temps écoulé depuis le dernier verre, ce qui suggère que l'excès de sommeil paradoxal n'est pas un effet de rebond après le retrait de l'alcool. La figure 1 montre la puissance EEG frontale en sommeil paradoxal. La puissance gamma haute fréquence était plus élevée en AUD qu'en CTL. Nos chercheurs émettent l'hypothèse qu'un gamma REM plus élevé (marqueur indirect de l'activité adrénergique associée à une régulation émotionnelle moins efficace du sommeil REM29) sera associé à un engagement mPFC altéré et à un contrôle descendant de l'amygdale dans l'AUD.

Le sommeil paradoxal prédit une rechute. Dans un autre échantillon d'AUD (n = 21, 9 femmes83,84) étudié avec plusieurs PSG sur 6 mois de récupération, le sommeil paradoxal avait tendance à être plus élevé chez ceux qui ont rechuté plus tard, ce qui confirme la littérature.16,38 Ces données sur le sommeil montrent 1) un sommeil paradoxal anormal chez les AUD abstinents (quantité excessive et puissance gamma frontale élevée du sommeil REM) et 2) notre expérience dans le recrutement et l'étude de la PSG dans les AUD au cours de plusieurs visites.

Régulation des émotions dans l'AUD.1 À l'aide de l'IRMf, MPI-Müller-Oehring a trouvé des preuves d'un système préfrontal de régulation des émotions dysfonctionnel chez l'AUD abstinent (n = 26). La figure 2 (panneau supérieur) ne montre aucune réponse mésencéphale-limbique à l'interférence Stroop de mot de couleur neutre1 dans AUD et CTL, mais une réponse significativement améliorée aux mots d'alcool et d'émotion dans AUD (mais pas CTL). Le schéma opposé s'est produit pour l'activation préfrontale (panneau inférieur) : CTL a activé les régions de contrôle préfrontal pour surmonter les interférences de l'émotion et du contenu des mots d'alcool, mais AUD a montré une réponse dlPFC émoussée. Cette régulation à la baisse du système de surveillance frontale est la clé du déficit de régulation des émotions dans l'AUD. Nos chercheurs utiliseront cette tâche d'IRMf pour tester si la dérégulation des émotions dans l'AUD est liée à un sommeil paradoxal dysfonctionnel et à une activité EEG gamma préfrontale particulièrement améliorée. Craving : L'hypoactivation frontale associée à l'hyperactivation limbique du mésencéphale sensibilisée à l'alcool, qui chevauche celle de l'émotion négative, représente un mécanisme neuronal par lequel la dérégulation émotionnelle peut conduire au besoin d'alcool. En conséquence, dans l'AUD, un besoin d'alcool plus élevé était corrélé à une activité mésolimbique liée à l'alcool plus élevée (r = 0,39, p = 0,025) et à une activité préfrontale liée aux émotions (dlPFC) atténuée (r = 0,45, pFDR corrigé = 0,011) .1 Réactivité émotionnelle dans AUD.17 Figure 3, panneau supérieur : Affichage d'images d'alcool et d'émotions pendant les régions mésolimbiques-corticostriatales activées par IRMf, en particulier le gyus parahippocampique, l'amygdale, le thalamus, le striatum dorsal, l'insula et les régions occipitales et la zone du visage fusiforme ( FFA). L'activation des régions de récompense thalamostriées se chevauchait pour les images d'émotion et d'alcool, fournissant un lien neurofonctionnel pour le traitement de l'émotion et de la récompense. Panneau inférieur : par rapport au CTL, l'AUD a montré une insula émoussée et une réactivité du PFC à l'émotion, bien qu'ils aient clairement traité les visages émotionnels (par ex. zone faciale fusiforme activée, régions parahippocampiques et linguales, encore plus qu'en CTL). Craving : dans l'AUD, le craving était corrélé à une plus grande activité striatale par rapport aux images d'alcool (Rho = 0,71, p=.048); voir aussi 85. Ces données pilotes d'IRMf activées par la tâche montrent 1) le chevauchement des systèmes cérébraux alcool-émotion dans l'AUD, 2) une mauvaise régulation frontale descendante des émotions et une altération de la réactivité des émotions mésolimbiques sont des voies potentielles d'état de manque et de rechute.