Slaap en emotionele reactiviteit bij alcoholgebruiksstoornis (SEAS)

SPECIFIEKE DOELSTELLINGEN Alcoholgebruiksstoornis (AUD) is een veelzijdige, chronische recidiverende aandoening waaraan 9,8 miljoen mannen en 5,3 miljoen vrouwen in de Verenigde Staten lijden.4 De huidige behandelingsbenaderingen hebben slechts beperkt succes gehad bij het voorkomen van terugval,5 hoewel onlangs is aangetoond dat farmacotherapie die de slaap bij AUD verbeterde, helpt bij het handhaven van onthouding.6-9 Het richten op multidimensionale paden kan AUD effectiever behandelen en terugval voorkomen dan het richten op enkelvoudige paden. Hier proberen onze onderzoekers verbanden te onderzoeken tussen twee factoren die belangrijk zijn bij AUD en terugval: veranderde slaap, met name snelle oogbewegingen (REM) slaap en slechte emotieregulatie.

Chronisch alcoholgebruik wordt in verband gebracht met een verstoorde slaapcontinuïteit en -structuur, die de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven beïnvloeden en bijdragen aan terugval.10 Polysomnografische (PSG)-onderzoeken laten verbeteringen zien bij langdurige onthouding, maar de slaap keert niet altijd terug naar normale niveaus, en slaapveranderingen zijn voorspellers van terugval.11-13 Onze onderzoekers en anderen hebben aangetoond dat REM-slaap aanhoudend hoger is bij het herstellen van AUD-patiënten in vergelijking met gezonde controles (CTL), wat wijst op chronische veranderingen in de homeostase van de REM-slaap,2,10,13,14 die waarschijnlijk onaangepast zijn. Belangrijk is dat overmatige duur en intensiteit van de REM-slaap (hoge REM-druk) voorspellers zijn van terugval.15,16 De aandacht is vooral gericht geweest op slaapcontinuïteit en slow wave sleep-maatregelen bij AUD-herstel. De functionele betekenis van overmatige REM-slaap bij AUD wordt slecht begrepen.

Onze onderzoekers en anderen1,17,18 hebben ook ontdekt dat AUD-individuen tekorten vertonen in emotieregulatie, waaronder affectieve afvlakking en mesocorticolimbische hypo-reactiviteit op emotionele stimuli (d.w.z. getemperde emotionele reactiviteit), die bijdragen aan meer hunkering en terugval.19,20 Een opkomende literatuur verbindt REM-slaap met neurale emotieregulatie.21-26 Een voorgesteld homeostatisch model stelt dat de unieke neurobiologie van REM-slaap (bijv. cholinerge activering in combinatie met adrenerge onderdrukking) stelt het in staat een rol te vervullen bij het bevorderen van het adaptieve emotionele functioneren van de volgende dag. Ter ondersteuning van dit model leidt selectieve vermindering van de REM-slaap bij gezonde proefpersonen tot hyperreactiviteit de volgende dag op emotionele prikkels.27 Ook lagere prefrontale gamma (30-40Hz) elektro-encefalografische (EEG) activiteit in REM-slaap, indexering verminderde centrale adrenerge activiteit,28 heeft betrekking op meer geschikte reactiviteit op emoties, verminderde amygdala (AMYG) activiteit en verhoogde ventromediale prefrontale cortex (vmPFC) functionele connectiviteit de volgende dag.29 Onze pilotgegevens suggereren dat de centrale adrenerge activiteit niet effectief wordt onderdrukt in de REM-slaap (hogere frontale gamma), wat suggereert dat de REM-slaap-emotie-herkalibratiekoppeling disfunctioneel is in AUD.

Onze onderzoekers stellen daarom hier voor dat REM-slaap bij herstellende AUD-patiënten onaangepast is voor emotieregulatie, neurale paden van emotieverwerking beïnvloedt, wat bijdraagt ​​​​aan hun slechte emotieregulatie. Baker en Műller-Oehring combineren hun expertise op het gebied van AUD, slaap, fMRI en emotieonderzoek en gebruiken een nieuw experimenteel binnen-proefpersoon, gecompenseerd ontwerp met twee experimentele condities: ononderbroken slaap en selectieve REM-slaapvermindering, elk gevolgd door een fMRI-scan in de ochtend . Onze onderzoekers zullen verbanden onderzoeken tussen PSG-metingen van slaap, met name REM-slaap, en emotioneel functioneren op de volgende dag (fMRI) bij AUD-patiënten die > 6 maanden abstinent waren, in vergelijking met CTL op basis van leeftijd en geslacht. Onze onderzoekers zullen ook evalueren of de mate waarin AUD-individuen blijk geven van het vermogen om neurale emotionele regulatie te normaliseren na een uitdaging om de REM-slaap te verminderen, verband houdt met normalisatie van gedragsmetingen van emotiereactiviteit, regulerend controlevermogen en niveaus van hunkering.

Doel 1: Ononderbroken slaap: relaties bepalen tussen slaap en neuraal emotioneel functioneren de volgende dag bij AUD. Hypothese (H)1: (a) Ten opzichte van CTL zal AUD een slechtere slaapkwaliteit hebben (kortere slaapduur, meer ontwaken) en overdreven REM-slaapkenmerken (overmatige duur en intensiteit [aantal oogbewegingen]) en (b) vervolgens afgestompt -dag negatieve emotionele toon gedefinieerd als verminderde neurale reactiviteit op emotionele inhoud (afgestompte mesolimbische responsiviteit en minder functionele connectiviteit tussen emotienetwerken [amygdala-PFC]), H2: hogere REM-slaap prefrontale gamma (> 30Hz) EEG-activiteit zal een verminderde volgende dag voorspellen mPFC-betrokkenheid en top-down controle van de amygdala in AUD en CTL.

Doel 2: REM-slaapverstoring: Bepaal de directe effecten van experimentele REM-slaapvermindering op het neuraal emotioneel functioneren van AUD de volgende dag. H3: Bij AUD en CTL zal specifieke REM-slaapvermindering de volgende dag de emotiereactiviteit en amygdala-PFC functionele connectiviteit verhogen ten opzichte van ononderbroken slaap. H4: Na het verminderen van de REM-slaap zullen de emotionele responsiviteit de volgende dag en de functionele amygdala-PFC-connectiviteit in ALC vergelijkbaar zijn met die van CTL na ononderbroken slaap. H5: Bij AUD reageert het emotiesysteem beter op REM-slaapmanipulatie (d.w.z. grotere toename van emotiereactiviteit ten opzichte van ononderbroken slaap), zal worden geassocieerd met betere gedragsmetingen van emotiereactiviteit en regulatie van fMRI-taken, en verminderde hunkering.

Samen kunnen deze onderzoeken het begrip van mechanistische verbanden tussen slaapprocessen en emotionele hersenfunctie bij AUD vergroten. Bevindingen zullen een R01-toepassing informeren die gericht is op het onderzoeken van de effecten van slaapmanipulatie als een weg naar het resetten van neurale emotieregulatiecircuits voor terugvalpreventie.

ONDERZOEKSSTRATEGIE 2. Betekenis Alcoholgebruiksstoornis (AUD) is een complexe en multideterministische chronische recidiverende stoornis waaraan 9,8 miljoen mannen en 5,3 miljoen vrouwen in de VS lijden.4 Wereldwijd is AUD de meest voorkomende van alle middelengebruiksstoornissen, die gepaard gaan met aanzienlijke kosten aan de gezondheidszorg en de samenleving als gevolg van productiviteitsverlies, letsel, vervroegde pensionering en sterfte.30 In 2010 bedroegen de kosten van overmatig alcoholgebruik in de VS 249 miljard dollar. 31 De remissiepercentages zijn laag: minder dan 50% van de mensen met een AUD bereikt remissie na een follow-up van meerdere jaren.32 Het doorbreken van de cyclus van terugval is een cruciaal doel van de huidige farmacologische en andere behandelingsbenaderingen, maar met beperkt succes.5 Slaapverstoring is alomtegenwoordig bij AUD-patiënten en houdt jarenlang aan tot nuchterheid; het wordt in verband gebracht met een slechte kwaliteit van leven, psychosociale problemen, zelfmoordgedachten en risico op terugval.33,34 Het is niet bekend hoe slaapverstoring het terugvalrisico verhoogt en bestaande therapieën die gericht zijn op slapeloosheid verminderen niet noodzakelijkerwijs terugval, hoewel ze het functioneren verbeteren.33 In feite blijft de functionele betekenis van veel aspecten van verstoorde slaap bij AUD onduidelijk. Er is behoefte aan het blootleggen van psychofysiologische processen die een verband leggen tussen slaapstoornissen en terugval, die doelen kunnen zijn voor behandeling van AUD. Het belang van dit voorstel ligt in het gecombineerde onderzoek van slaapfysiologie en neurale emotieregulatieroutes om te bepalen of de REM-slaap-emotieregulatiekoppeling disfunctioneel is bij AUD. Bevindingen zullen een toekomstig R01-voorstel vormen om de kracht van slaap te benutten om het emotionele evenwicht te herstellen, terugval te verminderen en te leiden tot een beter beheer van AUD.

Focus op REM-slaap bij abstinente AUD. Slecht slapen komt vaak voor bij AUD tijdens periodes van drinken, acute ontwenning, subacute en chronische onthouding.13 Slaapstoornissen kunnen jarenlang aanhouden tot nuchterheid, met lange latentie bij het inslapen, slaapfragmentatie en prominente afwijkingen in polysomnografische (PSG) metingen van slow wave sleep (SWS) en REM-slaap.34 Twee longitudinale onderzoeken toonden tekorten in SWS en overmatige REM-slaap in het begin van de onthouding, die aanhielden tot nuchterheid,13,35 met overmatige REM-slaap zelfs na 27 maanden.13 Onze onderzoekers toonden ook een overmaat aan REM-slaap (pilotgegevens) aan bij AUD die tot 2 jaar lang nuchter waren onderzocht in vergelijking met gematchte controles2, ter ondersteuning van anderen.36-38 REM-slaapverschillen waren niet gerelateerd aan het aantal dagen onthouding, wat suggereert dat deze slaapverandering geen rebound-effect is als gevolg van alcoholontwenning, maar mogelijk een weerspiegeling is van door alcohol veroorzaakte veranderingen in neurobiologische slaapprocessen.10 Overmatige REM-slaap weerspiegelt daarom waarschijnlijk een ongezonde toestand die onaangepast is. Verhoogde REM-slaapdruk (meer REM-dichtheid, kortere latentie tot REM-slaap en/of meer REM-slaap) voorspelt terugval (beoordeeld in 39): Verhoogde "REM-druk" bij opname voorspelde terugval bij 80% van de AUD na 3 maanden follow-up .16 Evenzo vonden anderen verhoogde REM-druk bij vroege onthouding voorspelde terugval 6 maanden later, met 70% correcte classificatie.38 Dus, REM-slaapafwijkingen (verhoogde REM-slaap en REM-dichtheid) geconceptualiseerd als grotere REM-druk, zijn duidelijk tot ver in nuchterheid bij AUD en voorspellen terugval; de functionele betekenis van REM-slaapafwijkingen bij AUD wordt echter slecht begrepen. Onze onderzoekers veronderstellen dat ineffectieve REM-slaapgerelateerde emotionele regulatie een van de wegen is naar hunkering en terugval.

Gezonde REM-slaap en emotieregulatie. Slaap is de sleutel tot emotioneel welzijn en speelt een adaptieve rol bij de verwerking van dagelijkse emoties (besproken in 40, 41). Met name de REM-slaap speelt een cruciale rol bij emotiemodulatie.21-26 Tijdens de REM-slaap is er selectieve activatie van emotiegerelateerde hersengebieden die betrokken zijn bij emotionele verwerking tijdens waakzaamheid (bijv. amygdala).42,43 Volgens de REM-slaap emotionele homeostase-hypothese, maakt de unieke neurobiologische toestand van de REM-slaap het mogelijk om adaptief emotioneel functioneren de volgende dag te bevorderen.21 Emotie kan tijdens de REM-slaap worden losgekoppeld van het geheugen44-47 en de REM-slaap heeft een functie voor het opnieuw kalibreren van emoties, waarbij belangrijke hersengebieden worden geprimed voor een emotionele ervaring om te zorgen voor een passende reactie.21 Er is ondersteuning voor deze twee veronderstelde rollen van REM-slaap op gedrags- en neuraal niveau.22,23,27,29,48 Na een nacht van ongestoorde slaap waren de subjectieve emotionele reactiviteit en de amygdala-reactiviteit op eerder ondervonden emotionele stimuli (vóór het slapen gaan) afgenomen en de connectiviteit tussen de amygdala en de ventromediale prefrontrale cortex nam toe.29 De reactiviteit van de amygdala op emotionele prikkels nam daarentegen toe tijdens een dag wakker zijn in vergelijking met de eerste ontmoeting (ochtend). Belangrijk is dat deelnemers met de laagste niveaus van REM-slaap hoogfrequente prefrontale gamma-EEG-activiteit (een gevalideerde indirecte marker van centrale adrenerge activiteit28,49-51) de grootste afname in emotiereactiviteit vertoonden. Dit effect was specifiek voor gammafrequentie, frontale plaatsen en REM-slaap.29 Ook versterkt selectieve REM-slaapreductie gedragsmatige en neurale emotionele reactiviteit op visuele prikkels bij gezonde proefpersonen.27 Deze bevindingen tonen het belang aan van een gezonde REM-slaapfysiologie bij het reguleren van de emoties van de volgende dag. De meeste onderzoeken zijn uitgevoerd bij gezonde personen met een intacte REM-slaapfysiologie. Hier bouwen onze onderzoekers voort op de huidige theorie die een causaal effect van gezonde REM-slaap op emotieregulatie ondersteunt om relaties in AUD te onderzoeken. De fysiologie van de REM-slaap is veranderd bij abstinente AUD, maar of het bijdraagt ​​aan onaangepaste emotieregulatie (d.w.z. functionele gevolgen heeft) is onbekend, en dit is de focus van dit voorstel.

Emotieregulatie in AUD. Emotie speelt een rol bij het motiveren van gedrag. Alcohol heeft een hoge versterkende waarde, kan de stemming veranderen en angstgevoelens tijdelijk verlichten. Overmatig chronisch drinken gaat gepaard met veel emotionele veranderingen, variërend van apathie en emotionele vlakheid tot gebreken in het begrijpen van emotionele informatie.18,52 Volgens het verslavingsmodel van Koob53 resulteren herhaalde cycli van drinken en ontwennen in een allostatische neerwaartse regulatie van hersensystemen die de emotionele toon behouden, wat vervolgens leidt tot een cyclus van negatieve emotionele toestand en meer opluchting-gemotiveerd drinken. Deze negatieve emotionele toestanden houden aan bij onthouding.54 Bijgevolg worden bij AUD55-61 vaak tekorten in de verwerking van emoties waargenomen, samen met specifieke afwijkingen in de structuur en functie van neurale netwerken die emoties reguleren.62,63 Neuroanatomisch gezien worden de versterkende en belonende effecten van alcohol overgedragen via dopaminerge en glutamaterge projecties in het mesolimbische corticostriatale systeem, dat zijn oorsprong vindt in de middenhersenknopen en via de nucleus accumbens, amygdala en hippocampus met het limbisch systeem en met de mediale prefrontale cortex is verbonden. 64,65 Tekorten in prefrontale regio's beïnvloeden de hogere orde (top-down) verwerking van emotionele toestanden. AUD (ten opzichte van CTL) vertoont minder activatie van de anterieure cinguli tijdens het decoderen van negatieve emotionele gezichtsuitdrukkingen.60 Onze onderzoekers observeerden lage prefrontale activering tot positieve emotionele inhoud in AUD (ten opzichte van CTL), wat bijdroeg aan het model van neerwaartse regulatie van het frontale monitoringsysteem in AUD, zelfs voor positieve emotie. Prefrontale regio's spelen dus een rol bij de regulerende controle van emotiegerelateerd gedrag66 en hun betrokkenheid is omgekeerd evenredig met amygdala-activiteit.67 Het is aannemelijk dat de emotionele stoornissen bij AUD te wijten zijn aan een disfunctioneel circuit van de prefrontale amygdala - hetzelfde circuit dat betrokken is bij de emotionele homeostase van de REM-slaap. Onaangepaste REM-slaap bij AUD (overmatige REM-slaap; overdreven REM-kenmerken; hoge REM-gamma prefrontale EEG-activiteit) (pilootgegevens) kan bijdragen aan onevenwichtige emotionele homeostase, geassocieerd met verminderde prefrontale amygdala-regulatie.

Emotie- en beloningssystemen werken nauw samen.68. Stimulerende stimuli lokken naderingsgedrag uit. Alcoholaanwijzingen winnen incentive-salience met de ontwikkeling van AUD (incentive salience-theorie69) en kunnen drinkgedrag initiëren en de gevoeligheid voor negatieve emoties verminderen.70 Neuroadaptaties (opwaartse regulatie van ventrale striatale beloning en neerwaartse regulatie van limbische emotiepaden18) die optreden bij chronisch alcoholgebruik53,71 zijn cruciaal voor de negatieve emotionele toon bij AUD, en dragen bij aan meer hunkering en terugval.1,17,18,63,72-75 Sekse verschillen. Mannen en vrouwen verwerken emoties anders.76,77 AUD-vrouwen hebben 2-3 keer meer kans op stemmingsstoornissen dan mannen, en AUD-mannen hebben twee keer zoveel kans op antisociale persoonlijkheidsstoornissen.59 Zowel mannelijke als vrouwelijke AUD hebben meer REM-slaap in vergelijking met controles (Tabel 1).2 Het is niet bekend of het REM-slaap-emotionele pad anders functioneert bij mannen en vrouwen bij gezonde of AUD-proefpersonen: onze onderzoekers zullen die mogelijkheid onderzoeken, wat kan leiden tot inzichten in wat mannen en vrouwen verschillend kan motiveren om alcohol te misbruiken.78-80 Samenvattend bouwen onze onderzoekers voort op literatuur die (1) overmatige REM-slaap en (2) tekorten in emotieverwerking bij AUD laat zien, beide gekoppeld aan terugval. Onze onderzoekers onderzoeken of onaangepaste REM-slaap leidt tot verminderde slaapafhankelijke emotieregulatie, wat bijdraagt ​​aan emotionele onbalans bij AUD-individuen die kwetsbaar zijn voor emotionele regulatieproblemen.

3. INNOVATIE Er is zowel theoretische als methodologische innovatie. Innovatie ligt in: (1) beoordeling van mechanismen die REM-slaapkenmerken koppelen aan emotionele ontregeling bij AUD. De resultaten zouden onderzoek verder kunnen brengen dan enkelvoudige mechanistische paden naar geïntegreerde paden op meerdere niveaus, mogelijk leidend tot nieuwe interventies om AUD te transformeren van een terugkerende relapsing-stoornis in een behandelbare, beheersbare aandoening door slaap-emotiemodificaties; (2) nieuw gebruik van een experimenteel REM-slaapreductieprotocol om direct de potentiële rol van REM-slaap bij emotionele ontregeling bij AUD te onderzoeken.

4. AANPAK 4.1. Voorstudies. Dubbele slaap- en MRI-onderzoeken bij AUD. Onderzoekers (Colrain, Baker) hebben PSG-slaap en hersenstructuur onderzocht in AUD en vergelijkende CTL.2,81,82 PSG-gegevens worden weergegeven in tabel 1. AUD had meer ontwaken, fase 1, minder SWS (vooral mannelijke AUD) en meer REM (mannelijk en vrouwelijk). De REM-slaap correleerde niet met de tijd sinds het laatste drankje, wat suggereert dat een teveel aan REM-slaap geen rebound-effect is na het verwijderen van alcohol. Figuur 1 toont frontaal EEG-vermogen in REM-slaap. Het hoogfrequente gammavermogen was hoger in AUD dan in CTL. Onze onderzoekers veronderstellen dat hoger REM-gamma (indirecte marker van adrenerge activiteit geassocieerd met minder effectieve REM-slaapemotionele regulatie29) geassocieerd zal zijn met verminderde mPFC-betrokkenheid en top-down controle van de amygdala bij AUD.

REM-slaap voorspelt terugval. In een andere steekproef van AUD (n=21, 9 vrouwen83,84) bestudeerd met meerdere PSG gedurende 6 maanden van herstel, bleek de REM-slaap hoger te zijn bij degenen die later terugvielen, wat de literatuur ondersteunt.16,38 Deze slaapgegevens tonen 1) abnormale REM-slaap bij abstinente AUD (overmatige hoeveelheid en hoge REM-slaap frontaal gammavermogen) en 2) onze ervaring met het rekruteren en bestuderen van PSG in AUD gedurende meerdere bezoeken.

Emotieregulatie bij AUD.1 Met behulp van fMRI vond MPI-Müller-Oehring bewijs voor een disfunctioneel prefrontaal emotieregulatiesysteem bij abstinente AUD (n=26). Figuur 2 (bovenste paneel) toont geen middenhersenen-limbische reactie op Stroop-interferentie met neutraal kleurwoord in AUD en CTL, maar een significant verbeterde reactie op alcohol- en emotiewoorden in AUD (maar niet CTL). Het tegenovergestelde patroon trad op voor prefrontale activering (onderste paneel): CTL activeerde prefrontale controlegebieden om interferentie van emotie en alcoholwoordinhoud te overwinnen, maar AUD vertoonde een afgestompte dlPFC-respons. Deze downregulatie van het frontale monitoringsysteem is de sleutel tot het tekort aan emotieregulatie bij AUD. Onze onderzoekers zullen deze fMRI-taak gebruiken om te testen of emotiedisregulatie bij AUD verband houdt met disfunctionele REM-slaap en met name verhoogde prefrontale gamma EEG-activiteit. Verlangen: frontale hypoactivering samen met door alcohol gesensibiliseerde middenhersenen-limbische hyperactivatie, die overlapt met die naar negatieve emotie, vertegenwoordigen een neuraal mechanisme waardoor emotionele ontregeling kan leiden tot alcoholhunkering. Dienovereenkomstig correleerde bij AUD een hoger verlangen naar alcohol met hogere alcoholgerelateerde mesolimbische activiteit (r=.39, p=.025) en afgestompte emotiegerelateerde prefrontale (dlPFC) activiteit (r=.45, pFDR-gecorrigeerd=.011) .1 Emotiereactiviteit in AUD.17 Afbeelding 3, bovenste paneel: bekijken van alcohol- en emotiebeelden tijdens fMRI-geactiveerde mesolimbische-corticostriatale gebieden, in het bijzonder de parahippocampale gyus, amygdala, thalamus, dorsaal striatum, insula en occipitale gebieden en spoelvormig gezichtsgebied ( FF). Activering van thalamostriatale beloningsregio's overlappen elkaar voor emotie- en alcoholfoto's, wat een neurofunctionele link vormt voor de verwerking van emotie en beloning. Onderste paneel: Vergeleken met CTL vertoonde AUD afgestompte insula en PFC-reactiviteit op emotie, hoewel ze duidelijk emotionele gezichten verwerkten (bijv. geactiveerd spoelvormig gezichtsgebied, parahippocampale en linguale gebieden, zelfs meer dan in CTL). Hunkering: bij AUD correleerde hunkering met grotere striatale activiteit tot alcoholfoto's (Rho=.71, p=.048); zie ook 85. Deze taak-geactiveerde fMRI-pilootgegevens tonen 1) de overlappende alcohol-emotie-hersensystemen in AUD, 2) slechte frontale top-down emotieregulatie en veranderde mesolimbische emotiereactiviteit zijn potentiële wegen naar hunkering en terugval.