Сон и эмоциональная реактивность при алкогольном расстройстве (SEAS)

КОНКРЕТНЫЕ ЦЕЛИ Расстройство, связанное с употреблением алкоголя (AUD), представляет собой многогранное хроническое рецидивирующее расстройство, от которого страдают 9,8 миллиона мужчин и 5,3 миллиона женщин в Соединенных Штатах.4 Существующие подходы к лечению имели лишь ограниченный успех в предотвращении рецидивов5, хотя недавно было показано, что фармакотерапия, улучшающая сон при AUD, помогает поддерживать воздержание6-9. Нацеливание на многомерные пути может более эффективно лечить AUD и предотвращать рецидивы, чем нацеливание на отдельные пути. Здесь наши исследователи стремятся исследовать связь между двумя факторами, важными для AUD и рецидива: измененный сон, особенно сон с быстрым движением глаз (REM) и плохая регуляция эмоций.

Хроническое употребление алкоголя связано с нарушением непрерывности и структуры сна, что влияет на качество жизни, связанное со здоровьем, и способствует рецидивам.10 Полисомнографические (ПСГ) исследования показывают улучшения при длительном воздержании, однако сон не всегда возвращается к нормальному уровню, и изменения сна являются предикторами рецидива.11-13 Наши исследователи и другие исследователи показали, что REM-сон устойчиво выше у выздоравливающих пациентов с AUD по сравнению со здоровым контролем (CTL), что предполагает хронические изменения гомеостаза REM-сна,2,10,13,14, которые, вероятно, являются неадаптивными. Важно отметить, что избыточная продолжительность и интенсивность БДГ-сна (высокое давление БДГ) являются предикторами рецидива.15,16 Внимание в основном было сосредоточено на непрерывности сна и показателях медленного сна при восстановлении AUD. Функциональное значение избыточного быстрого сна при AUD плохо изучено.

Наши исследователи и другие исследователи1, 17, 18 также обнаружили, что у людей с AUD наблюдается дефицит регуляции эмоций, включая аффективное уплощение и мезокортиколимбическую гипореактивность к эмоциональным стимулам (т. ослабленная эмоциональная реактивность), которые способствуют усилению тяги и рецидивам.19,20 Появляющаяся литература связывает быстрый сон с нервной регуляцией эмоций.21-26 Предлагаемая гомеостатическая модель26 утверждает, что уникальная нейробиология быстрого сна (т.е. холинергическая активация в сочетании с адренергической супрессией) позволяет ему выполнять роль в стимулировании адаптивного эмоционального функционирования на следующий день. В поддержку этой модели избирательное сокращение фазы быстрого сна у здоровых людей приводит к гиперреактивности на следующий день к эмоциональным стимулам.27 Кроме того, более низкая электроэнцефалографическая (ЭЭГ) активность префронтальной гамма (30-40 Гц) в фазе быстрого сна, свидетельствующая о сниженной центральной адренергической активности,28 связана с более адекватной реакцией на эмоции, сниженной активностью миндалевидного тела (AMYG) и повышенной функциональной активностью вентромедиальной префронтальной коры (vmPFC). подключение на следующий день.29 Наши пилотные данные свидетельствуют о том, что центральная адренергическая активность не эффективно подавляется в фазе быстрого сна (более высокая фронтальная гамма), что позволяет предположить, что связь перекалибровки эмоций в фазе быстрого сна и эмоций дисфункциональна при AUD.

Таким образом, наши исследователи предполагают здесь, что быстрый сон у выздоравливающих пациентов с AUD является неадекватным для регуляции эмоций, влияя на нейронные пути обработки эмоций, способствуя их плохой регуляции эмоций. Бейкер и Мюллер-Эринг объединяют свой опыт в исследованиях AUD, сна, фМРТ и эмоций и используют новый экспериментальный уравновешенный дизайн внутри субъекта с двумя экспериментальными условиями: непрерывный сон и выборочное сокращение быстрого сна, за каждым из которых следует утреннее сканирование фМРТ. . Наши исследователи будут исследовать взаимосвязь между полисомнографии сна, в частности REM-сна, и эмоциональным функционированием на следующий день (fMRI) у пациентов с AUD, воздерживающихся от употребления алкоголя в течение > 6 месяцев, по сравнению с ЦТЛ соответствующего возраста и пола. Наши исследователи также оценят, насколько степень, в которой люди с аутизмом демонстрируют способность нормализовать нервную эмоциональную регуляцию после испытания на сокращение быстрого сна, связана с нормализацией поведенческих показателей эмоциональной реактивности, способности регуляторного контроля и уровней влечения.

Цель 1: Непрерывный сон: определить взаимосвязь между сном и эмоциональным функционированием нервной системы на следующий день при AUD. Гипотеза (H)1: (a) по сравнению с CTL, AUD будет иметь более низкое качество сна (более короткая продолжительность сна, больше пробуждений) и преувеличенные характеристики быстрого сна (избыточная продолжительность и интенсивность [количество движений глаз]) и (b) затем притупится -дневной негативный эмоциональный тон, определяемый как сниженная нервная реакция на эмоциональное содержание (притупленная мезолимбическая реакция и менее функциональная связь между эмоциональными сетями [миндалевидное тело-префронтальная кора]), H2: более высокая префронтальная гамма в фазе быстрого сна (> 30 Гц) активность ЭЭГ будет предсказывать нарушение на следующий день Участие mPFC и нисходящий контроль над миндалевидным телом при AUD и CTL.

Цель 2: Нарушение быстрого сна: определить прямое влияние экспериментального сокращения быстрого сна на эмоциональное функционирование нейронов на следующий день при AUD. H3: При AUD и CTL специфическое сокращение быстрого сна повысит эмоциональную реактивность на следующий день и функциональную связь между миндалевидным телом и префронтальной корой по сравнению с непрерывным сном. H4: После сокращения фазы быстрого сна эмоциональная реакция на следующий день и функциональная связность миндалевидного тела и префронтальной коры в ALC будут аналогичны CTL после непрерывного сна. H5: При AUD более высокая чувствительность эмоциональной системы к манипуляциям с быстрым сном (т.е. большее увеличение эмоциональной реактивности по сравнению с состоянием непрерывного сна) будет связано с лучшими поведенческими показателями эмоциональной реактивности и регуляции задач фМРТ, а также снижением тяги.

Вместе эти исследования могут улучшить понимание механистических связей между процессами сна и эмоциональной функцией мозга при AUD. Полученные результаты будут использованы в приложении R01, целью которого является исследование эффектов манипуляций со сном как пути к перезагрузке нейронных цепей регуляции эмоций для предотвращения рецидивов.

СТРАТЕГИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ 2. Значение Расстройство, связанное с употреблением алкоголя (AUD), представляет собой сложное и мультидетерминистическое хроническое рецидивирующее расстройство, которым страдают 9,8 миллиона мужчин и 5,3 миллиона женщин в США. системе здравоохранения и обществу из-за потери производительности, травм, раннего выхода на пенсию и смертности.30 В 2010 году стоимость чрезмерного употребления алкоголя в США составила 249 миллиардов долларов. 31 Показатели ремиссии низкие: менее 50% людей с AUD достигают ремиссии после нескольких лет наблюдения.32 Разорвать порочный круг рецидива — важнейшая цель современных фармакологических и других подходов к лечению, но с ограниченным успехом.5 Нарушение сна встречается у пациентов с AUD повсеместно и сохраняется в течение многих лет в состоянии трезвости; это связано с плохим качеством жизни, психосоциальными проблемами, суицидальными мыслями и риском рецидива.33,34 Неизвестно, как нарушение сна увеличивает риск рецидива, а существующие методы лечения бессонницы не обязательно уменьшают рецидивы, хотя и улучшают функционирование.33 На самом деле функциональное значение многих аспектов нарушения сна при AUD остается неясным. Необходимо раскрыть психофизиологические процессы, связывающие нарушения сна и рецидивы, которые могут быть мишенями для лечения AUD. Значение этого предложения заключается в комбинированном исследовании физиологии сна и путей регуляции нервных эмоций, чтобы определить, является ли связь регуляции быстрого сна-эмоций дисфункциональной при AUD. Полученные данные послужат основой для будущего предложения R01 по использованию силы сна для восстановления эмоционального баланса, уменьшения рецидивов и улучшения лечения AUD.

Сосредоточьтесь на фазе быстрого сна при воздержании от AUD. Плохой сон часто встречается при AUD в периоды употребления алкоголя, острой абстиненции, подострой и хронической абстиненции.13 Нарушения сна могут сохраняться в течение многих лет в трезвом состоянии, с длительной латентностью начала сна, фрагментацией сна и выраженными отклонениями в полисомнографических (ПСГ) измерениях медленного сна (МВС) и быстрого сна.34 Два лонгитюдных исследования показали дефицит SWS и избыток быстрого сна в начале воздержания, сохраняющийся до трезвости,13,35 с избытком быстрого сна даже через 27 месяцев.13 Наши исследователи также показали избыточный быстрый сон (экспериментальные данные) у пациентов с AUD, изучаемых до 2 лет трезвости, по сравнению с контрольной группой2, подтверждая другие результаты.36-38 Различия в фазе быстрого сна не были связаны с количеством дней воздержания от алкоголя, что позволяет предположить, что это изменение сна не является рикошетным эффектом из-за отмены алкоголя и может отражать вызванные алкоголем изменения в нейробиологических процессах сна.10 Таким образом, избыточный быстрый сон, вероятно, отражает нездоровое состояние, которое является неадаптивным. Повышенное давление быстрого сна (большая плотность быстрого сна, более короткая латентность к быстрому сну и/или больше быстрого сна) предсказывает рецидив (рассмотрено в 39): Повышенное «давление быстрого сна» при поступлении предсказывало рецидив в 80% AUD через 3 месяца наблюдения. .16 Точно так же другие обнаружили, что повышенное давление REM в начале воздержания предсказывало рецидив через 6 месяцев с 70% правильной классификацией.38 Таким образом, нарушения БДГ-сна (увеличение БДГ-сна и плотности БДГ-сна), концептуализированные как повышенное давление БДГ-фазы, проявляются в течение длительного периода трезвости при AUD и предсказывают рецидив; однако функциональное значение аномалий быстрого сна при AUD плохо изучено. Наши исследователи предполагают, что неэффективная эмоциональная регуляция, связанная с быстрым сном, является одним из путей к тяге и рецидивам.

Здоровый быстрый сон и регулирование эмоций. Сон является ключом к эмоциональному благополучию и играет адаптивную роль в обработке повседневных эмоций (обзор в 40, 41). В частности, быстрый сон играет решающую роль в модуляции эмоций.21-26 Во время быстрого сна происходит избирательная активация областей мозга, связанных с эмоциями, которые участвуют в обработке эмоций во время бодрствования (например, миндалевидное тело)42,43 Согласно гипотезе эмоционального гомеостаза быстрого сна, уникальное нейробиологическое состояние быстрого сна позволяет ему способствовать адаптивному эмоциональному функционированию на следующий день.21 Эмоции могут быть отделены от памяти во время БДГ-сна44-47, а БДГ-сон выполняет функцию «перекалибровки эмоций», запуская ключевые области мозга перед эмоциональным переживанием, чтобы обеспечить соответствующую реакцию.21 Эти две предполагаемые роли быстрого сна подтверждаются на поведенческом и нервном уровнях.22,23,27,29,48 После ночи спокойного сна субъективная эмоциональная реактивность и реактивность миндалевидного тела на ранее встречавшиеся (перед сном) эмоциональные стимулы снижались, а связь между миндалевидным телом и вентромедиальной префронтальной корой увеличивалась.29 Напротив, реактивность миндалевидного тела на эмоциональные стимулы увеличивалась в течение дня бодрствования по сравнению с первым контактом (утром). Важно отметить, что участники с самыми низкими уровнями высокочастотной префронтальной гамма-активности ЭЭГ в фазе быстрого сна (подтвержденный косвенный маркер центральной адренергической активности28,49-51) продемонстрировали наибольшее снижение эмоциональной реактивности за ночь. Этот эффект был специфичен для частоты гамма-излучения, лобных участков и фазы быстрого сна.29 Кроме того, избирательное сокращение фазы быстрого сна усиливает поведенческую и нервно-эмоциональную реакцию на визуальные стимулы у здоровых людей.27 Эти результаты демонстрируют важность физиологии здорового быстрого сна в регуляции эмоций следующего дня. Большинство исследований было проведено на здоровых людях с неповрежденной физиологией быстрого сна. Здесь наши исследователи опираются на текущую теорию, поддерживающую причинно-следственный эффект здорового быстрого сна на регуляцию эмоций, чтобы исследовать отношения в AUD. Физиология быстрого сна изменяется при воздержании от AUD, но неизвестно, способствует ли это неадекватной регуляции эмоций (то есть имеет ли функциональные последствия), и находится в центре внимания этого предложения.

Регуляция эмоций в AUD. Эмоции играют роль в мотивации поведения. Алкоголь имеет высокую укрепляющую ценность, может изменить настроение и временно ослабить чувство тревоги. Чрезмерное хроническое употребление алкоголя сопровождается многими эмоциональными изменениями, начиная от апатии и эмоциональной вялости и заканчивая дефицитом понимания эмоциональной информации.18,52 Согласно модели зависимости Кооба53, повторяющиеся циклы употребления алкоголя и отмены приводят к аллостатическому подавлению систем мозга, поддерживающих эмоциональный тонус, что затем приводит к циклу отрицательного эмоционального состояния и усилению пьянства, мотивированного облегчением. Эти негативные эмоциональные состояния сохраняются при воздержании54. Соответственно, у AUD55–61 часто наблюдается дефицит обработки эмоций, сопровождающийся специфическими аномалиями в структуре и функции нейронных сетей, которые регулируют эмоции.62,63 Нейроанатомически подкрепляющий и вознаграждающий эффекты алкоголя передаются через дофаминергические и глутаматергические проекции в мезолимбической корково-стриарной системе, которая берет начало в узлах среднего мозга и соединяется с лимбической системой через прилежащее ядро, миндалевидное тело и гиппокамп, а также с медиальной префронтальной корой. 64,65 Дефицит в префронтальных областях влияет на обработку эмоциональных состояний более высокого порядка (сверху вниз). AUD (по сравнению с CTL) демонстрируют меньшую активацию передней поясной извилины при декодировании негативных эмоциональных выражений лица.60 Наши исследователи наблюдали низкую префронтальную активацию положительного эмоционального содержания при AUD (по сравнению с CTL), добавляя к модели подавления системы лобного мониторинга при AUD, даже для положительных эмоций. Таким образом, префронтальные области играют роль в регуляторном контроле поведения, связанного с эмоциями,66 и их участие обратно пропорционально активности миндалевидного тела.67 Вполне вероятно, что эмоциональные нарушения при AUD связаны с дисфункцией префронтальной миндалины — той же самой схемы, которая участвует в эмоциональном гомеостазе быстрого сна. Дезадаптивный быстрый сон при AUD (избыток быстрого сна; преувеличенные характеристики быстрого сна; высокая гамма-активность префронтальной ЭЭГ в фазе быстрого сна) (экспериментальные данные) может способствовать несбалансированному эмоциональному гомеостазу, связанному с нарушением регуляции префронтальной миндалины.

Системы эмоций и вознаграждения тесно взаимодействуют68. Побудительные стимулы вызывают поведение приближения. Алкогольные сигналы приобретают побудительную значимость при развитии AUD (теория побудительной значимости69) и могут инициировать употребление алкоголя и снижать реакцию на отрицательные эмоции.70 Нейроадаптации (усиление вентрального стриарного вознаграждения и подавление лимбических путей эмоций18), происходящие при хроническом потреблении алкоголя53,71 имеют решающее значение для негативного эмоционального тона при AUD, способствуя усилению тяги и рецидивам.1,17,18,63,72-75 Половые различия. Мужчины и женщины по-разному обрабатывают эмоции76,77. Женщины с AUD в 2-3 раза чаще страдают расстройствами настроения, чем мужчины, а мужчины с AUD в два раза чаще страдают антисоциальными расстройствами личности.59 И мужчины, и женщины с AUD имеют избыточный быстрый сон по сравнению с контрольной группой (таблица 1).2 Неизвестно, функционируют ли пути быстрого сна и эмоций по-разному у мужчин и женщин у здоровых людей или субъектов с аутизмом: наши исследователи изучат эту возможность, что может привести к пониманию того, что может по-разному мотивировать мужчин и женщин злоупотреблять алкоголем.78-80 Таким образом, наши исследователи основываются на литературе, показывающей (1) избыток быстрого сна и (2) дефицит обработки эмоций при AUD, оба из которых связаны с рецидивом. Наши исследователи изучают, приводит ли дезадаптивный быстрый сон к ухудшению регуляции эмоций, зависящей от сна, что способствует эмоциональному дисбалансу у людей с AUD, уязвимых к трудностям эмоциональной регуляции.

3. ИННОВАЦИИ Существуют как теоретические, так и методологические инновации. Инновация заключается в: (1) оценке механизмов, связывающих особенности быстрого сна и эмоциональную дисрегуляцию при AUD. Результаты могут продвинуть исследования за пределы отдельных механистических путей к многоуровневым интегрированным путям, что потенциально может привести к новым вмешательствам для преобразования AUD из повторяющегося рецидивирующего расстройства в излечимое, управляемое расстройство посредством модификаций сна и эмоций; (2) новое использование экспериментального протокола сокращения быстрого сна для непосредственного исследования потенциальной роли быстрого сна в эмоциональной дисрегуляции при AUD.

4. ПОДХОД 4.1. Предварительные исследования. Двойной сон и исследования МРТ при AUD. Исследователи (Colrain, Baker) изучили сон ПСГ и структуру мозга при AUD и сравнили данные CTL.2,81,82 ПСГ, показанные в таблице 1. У AUD было больше пробуждений, стадия 1, меньше SWS (особенно у мужчин AUD) и больше REM (у мужчин и женщин). Быстрый сон не коррелировал со временем, прошедшим с момента последней выпивки, что позволяет предположить, что избыток быстрого сна не является рикошетным эффектом после отказа от алкоголя. На рис. 1 показана фронтальная мощность ЭЭГ в фазе быстрого сна. Мощность высокочастотного гамма-излучения была выше в AUD, чем в CTL. Наши исследователи предполагают, что более высокая гамма-фаза быстрого сна (косвенный маркер адренергической активности, связанный с менее эффективной эмоциональной регуляцией быстрого сна) будет связана с нарушением участия mPFC и нисходящим контролем миндалевидного тела при AUD.

Быстрый сон предсказывает рецидив. В другой выборке AUD (n = 21, 9 женщин83,84), изученной с несколькими ПСГ в течение 6 месяцев после выздоровления, REM-сон, как правило, был выше у тех, у кого позже случился рецидив, что подтверждает литературные данные16,38. Эти данные о сне показывают 1) аномальный быстрый сон при воздержании от AUD (избыточное количество и высокая мощность фронтальной гамма-гаммы во время быстрого сна) и 2) наш опыт набора и изучения ПСГ при AUD во время нескольких посещений.

Регуляция эмоций при AUD.1 Используя фМРТ, MPI-Müller-Oehring обнаружил доказательства дисфункции префронтальной системы регуляции эмоций при воздержании от AUD (n = 26). Рисунок 2 (верхняя панель) показывает отсутствие реакции среднего мозга и лимбической системы на интерференцию Струпа нейтральных цветовых слов1 в AUD и CTL, но значительно усиленную реакцию на слова «алкоголь» и «эмоции» в AUD (но не CTL). Противоположный паттерн имел место для префронтальной активации (нижняя панель): ЦТЛ активировали префронтальные контрольные области, чтобы преодолеть помехи от эмоций и содержания алкогольных слов, но AUD показал притупленный ответ dlPFC. Это подавление системы лобного мониторинга является ключом к дефициту регуляции эмоций при AUD. Наши исследователи будут использовать эту фМРТ-задачу, чтобы проверить, связана ли дисрегуляция эмоций при AUD с дисфункциональным быстрым сном и, в частности, с повышенной активностью префронтальной гамма-ЭЭГ. Тяга: лобная гипоактивация вместе с сенсибилизированной алкоголем гиперактивацией среднего мозга и лимбов, которая перекрывается с гиперактивацией отрицательных эмоций, представляют собой нейронный механизм, посредством которого эмоциональная дисрегуляция может привести к тяге к алкоголю. Соответственно, в AUD более высокая тяга к алкоголю коррелировала с более высокой связанной с алкоголем мезолимбической активностью (r = 0,39, p = 0,025) и притуплением префронтальной активности, связанной с эмоциями (dlPFC) (r = 0,45, с поправкой на pFDR = 0,011). .1 Эмоциональная реактивность в AUD.17 Рисунок 3, верхняя панель: просмотр изображений алкоголя и эмоций во время фМРТ, активированных мезолимбически-кортико-стриарными областями, в частности, парагиппокампальной грыжей, миндалевидным телом, таламусом, дорсальным полосатым телом, островковой и затылочной областями и веретенообразной областью лица ( ФФА). Активация таламостриатальных областей вознаграждения перекрывается для изображений эмоций и алкоголя, обеспечивая нейрофункциональную связь для обработки эмоций и вознаграждения. Нижняя панель: по сравнению с CTL, AUD показал притупленную реактивность островка и префронтальной коры на эмоции, хотя они четко обрабатывали эмоциональные лица (например, активирована веретенообразная область лица, парагиппокампальная и язычная области даже больше, чем в ЦТЛ). Тяга: в AUD тяга коррелировала с большей активностью полосатого тела к картине алкоголя (Rho = 0,71, р=0,048); также см. 85. Эти пилотные данные фМРТ, активируемые задачами, показывают, что 1) перекрывающиеся системы мозга, связанные с алкоголем и эмоциями, при AUD, 2) плохая лобная нисходящая регуляция эмоций и измененная мезолимбическая эмоциональная реактивность являются потенциальными путями к тяге и рецидивам.