Søvn og følelsesmæssig reaktion ved alkoholmisbrug (SEAS)

SPECIFIKKE MÅL Alkoholforbrugsforstyrrelse (AUD) er en mangefacetteret, kronisk tilbagefaldslidelse, som 9,8 millioner mænd og 5,3 millioner kvinder lider af i USA.4 Nuværende behandlingsmetoder har kun haft begrænset succes med at forhindre tilbagefald,5 selvom farmakoterapi, der forbedrede søvnen i AUD, for nylig har vist sig at hjælpe med at opretholde abstinens.6-9 Målretning af multidimensionelle veje kan mere effektivt behandle AUD og forhindre tilbagefald end at målrette enkeltveje. Her sigter vores efterforskere på at undersøge sammenhænge mellem to faktorer, der er vigtige i AUD og tilbagefald: ændret søvn, specifikt hurtig øjenbevægelsessøvn (REM) og dårlig følelsesregulering.

Kronisk alkoholforbrug er forbundet med forstyrret søvnkontinuitet og -struktur, hvilket påvirker den sundhedsrelaterede livskvalitet og bidrager til tilbagefald.10 Polysomnografiske (PSG) undersøgelser viser forbedringer med forlænget afholdenhed, men søvnen vender ikke altid tilbage til normale niveauer, og søvnændringer er forudsigere for tilbagefald.11-13 Vores efterforskere og andre har vist, at REM-søvn er vedvarende højere i restituerende AUD-patienter i forhold til sunde kontroller (CTL), hvilket tyder på kroniske ændringer i REM-søvn-homeostase, 2,10,13,14, som sandsynligvis er maladaptive. Det er vigtigt, at overskydende varighed og intensitet af REM-søvn (højt REM-tryk) er forudsigere for tilbagefald.15,16 Opmærksomheden har for det meste fokuseret på søvnkontinuitet og langsomme bølgesøvnmålinger i AUD recovery. Den funktionelle betydning af overskydende REM-søvn i AUD er dårligt forstået.

Vores efterforskere og andre1,17,18 har også fundet ud af, at AUD-individer udviser underskud i følelsesregulering, herunder affektiv udfladning og mesocorticolimbisk hypo-respons på følelsesmæssige stimuli (dvs. dæmpet følelsesmæssig reaktivitet), som bidrager til øget trang og tilbagefald.19,20 En ny litteratur forbinder REM-søvn med neurale følelsesregulering.21-26 En foreslået homøostatisk model26 hævder, at den unikke neurobiologi af REM-søvn (f.eks. kolinerg aktivering kombineret med adrenerg undertrykkelse) gør det muligt for det at spille en rolle i at fremme den adaptive følelsesmæssige funktion næste dag. Til støtte for denne model fører selektiv reduktion af REM-søvn hos raske forsøgspersoner til næste dag hyperreaktivitet over for følelsesmæssige stimuli.27 Også lavere præfrontal gamma (30-40Hz) elektroencefalografisk (EEG) aktivitet i REM-søvn, indeksering af reduceret central adrenerg aktivitet,28 relaterer sig til mere passende reaktion på følelser, reduceret amygdala (AMYG) aktivitet og øget ventromedial præfrontal cortex (vmPFC) funktionel forbindelse næste dag.29 Vores pilotdata tyder på, at central adrenerg aktivitet ikke effektivt undertrykkes i REM-søvn (højere frontal gamma), hvilket tyder på, at REM-søvn-emotion-rekalibreringsforbindelsen er dysfunktionel i AUD.

Vores efterforskere foreslår derfor her, at REM-søvn hos raske AUD-patienter er utilpasset til følelsesregulering, hvilket påvirker nervebaner for følelsesbehandling, hvilket bidrager til deres dårlige følelsesregulering. Baker og Műller-Oehring kombinerer deres ekspertise inden for AUD, søvn, fMRI og følelsesforskning og bruger et nyt eksperimentelt inden for emnet, modvægtet design med to eksperimentelle forhold: uafbrudt søvn og selektiv REM-søvnreduktion, hver efterfulgt af en morgen fMRI-scanning . Vores efterforskere vil undersøge sammenhænge mellem PSG-målinger af søvn, specifikt REM-søvn, og emotionel funktion næste dag (fMRI) hos AUD-patienter, afholdende i > 6 måneder, sammenlignet med alders- og kønsmatchede CTL. Vores efterforskere vil også evaluere, om det omfang, i hvilket AUD-individer demonstrerer en kapacitet til at normalisere neural følelsesmæssig regulering efter en REM-søvnreduktionsudfordring, relaterer sig til normalisering af adfærdsmæssige mål for følelsesreaktivitet, regulatorisk kontrolevne og niveauer af trang.

Mål 1: Uafbrudt søvn: Bestem forholdet mellem søvn og næste dag neurale følelsesmæssige funktion i AUD. Hypotese (H)1: (a) I forhold til CTL vil AUD have dårligere søvnkvalitet (kortere søvnvarighed, flere opvågninger) og overdrevne REM-søvnfunktioner (overdreven varighed og intensitet [antal øjenbevægelser]) og (b) sløvet næste gang -dages negativ følelsesmæssig tone defineret som reduceret neural reaktivitet på følelsesmæssigt indhold (afstumpet mesolimbisk reaktionsevne og mindre funktionel forbindelse mellem følelsesnetværk [amygdala-PFC]), H2: Højere REM-søvn præfrontal gamma (>30Hz) EEG-aktivitet vil forudsige svækket næste dag mPFC-engagement og top-down kontrol af amygdala i AUD og CTL.

Mål 2: REM-søvnafbrydelse: Bestem direkte virkninger af eksperimentel REM-søvnreduktion på næste dag neurale følelsesmæssige funktion i AUD. H3: I AUD og CTL vil specifik REM-søvnreduktion øge næste dag følelsesreaktivitet og amygdala-PFC funktionel forbindelse i forhold til uafbrudt søvn. H4: Efter REM-søvnreduktion vil følelsesmæssig reaktion næste dag og amygdala-PFC funktionel forbindelse i ALC ligne den for CTL efter uafbrudt søvn. H5: I AUD, større reaktionsevne af følelsessystemet på REM-søvnmanipulation (dvs. større stigning i følelsesreaktivitet i forhold til uafbrudt søvntilstand), vil være forbundet med bedre adfærdsmæssige mål for følelsesreaktivitet og regulering af fMRI-opgaver og nedsat trang.

Tilsammen kan disse undersøgelser fremme forståelsen af ​​mekanistiske forbindelser mellem søvnprocesser og følelsesmæssig hjernefunktion i AUD. Resultaterne vil informere en R01-applikation, der har til formål at undersøge virkningerne af søvnmanipulation som en vej til at nulstille neurale følelsesreguleringskredsløb til forebyggelse af tilbagefald.

FORSKNINGSSTRATEGI 2. Betydning Alkoholmisbrug (AUD) er en kompleks og multideterministisk kronisk tilbagefaldslidelse, som 9,8 millioner mænd og 5,3 millioner kvinder lider af i USA.4 Globalt er AUD den mest udbredte af alle stofbrugsforstyrrelser, forbundet med betydelige omkostninger. til sundhedssystemet og samfundet på grund af tab af produktivitet, skader, førtidspensionering og dødelighed.30 I 2010 var omkostningerne ved overdrevent alkoholforbrug i USA 249 milliarder dollars. 31 Remissionsraterne er lave, hvor færre end 50 % af personer med en AUD opnår remission efter flere års opfølgning.32 At bryde tilbagefaldscyklussen er et kritisk mål for nuværende farmakologiske og andre behandlingsmetoder, men med begrænset succes.5 Søvnforstyrrelser er allestedsnærværende hos AUD-patienter og varer ved i årevis i ædruelighed; det er forbundet med dårlig livskvalitet, psykosociale problemer, selvmordstanker og risiko for tilbagefald.33,34 Det er ukendt, hvordan søvnforstyrrelser øger risikoen for tilbagefald, og eksisterende behandlinger, der retter sig mod søvnløshed, reducerer ikke nødvendigvis tilbagefald, selvom de forbedrer funktionen.33 Faktisk er den funktionelle betydning af mange aspekter af forstyrret søvn i AUD stadig uklar. Der er behov for at afdække psykofysiologiske processer, der forbinder søvnforstyrrelser og tilbagefald, som kunne være mål for AUD-behandling. Betydningen af ​​dette forslag ligger i den kombinerede undersøgelse af søvnfysiologi og neurale følelsesreguleringsveje for at bestemme, om REM-søvn-følelsesreguleringsforbindelsen er dysfunktionel i AUD. Resultaterne vil informere et fremtidigt R01-forslag om at udnytte søvnens kraft til at genoprette følelsesmæssig balance, reducere tilbagefald og føre til bedre styring af AUD.

Fokus på REM-søvn i abstinent AUD. Dårlig søvn er almindelig i AUD i perioder med druk, akut abstinens, subakut og kronisk abstinens.13 Søvnforstyrrelser kan vare ved i årevis til ædruelighed, med lang ventetid på indsættende søvn, søvnfragmentering og fremtrædende abnormiteter i polysomnografiske (PSG) målinger af langsom bølgesøvn (SWS) og REM-søvn.34 To longitudinelle undersøgelser viste underskud i SWS og overskydende REM-søvn tidligt i abstinensen, vedvarende til ædruelighed,13,35 med overskydende REM-søvn selv efter 27 måneder.13 Vores efterforskere viste også overskydende REM-søvn (pilotdata) i AUD undersøgt op til 2 år i ædruelighed i forhold til matchede kontroller,2 støtte andre.36-38 REM-søvnforskelle var ikke relateret til antallet af afholdende dage, hvilket tyder på, at denne søvnændring ikke er en rebound-effekt på grund af alkoholabstinenser og kan afspejle alkohol-inducerede ændringer i neurobiologiske søvnprocesser.10 Overskydende REM-søvn afspejler derfor sandsynligvis en usund tilstand, der er utilpasset. Øget REM-søvntryk (mere REM-tæthed, kortere latens til REM-søvn og/eller mere REM-søvn) forudsiger tilbagefald (gennemgået i 39): Øget "REM-tryk" ved indlæggelse forudsagde tilbagefald i 80 % af AUD ved 3-måneders opfølgning .16 Tilsvarende fandt andre øget REM-tryk i tidlig abstinens forudsagt tilbagefald 6 måneder senere, med 70 % korrekt klassificering.38 Således er REM-søvnabnormiteter (øget REM-søvn og REM-tæthed) konceptualiseret som større REM-tryk, tydelige længe ind i ædruelighed i AUD og forudsiger tilbagefald; dog er den funktionelle betydning af REM-søvnabnormaliteter i AUD dårligt forstået. Vores efterforskere antager, at ineffektiv REM-søvn-relateret følelsesmæssig regulering er en vej til trang og tilbagefald.

Sund REM-søvn og følelsesregulering. Søvn er nøglen til følelsesmæssigt velvære og spiller en adaptiv rolle i behandlingen af ​​daglige følelser (gennemgået i 40, 41). Især REM-søvn har en afgørende rolle i følelsesmodulation.21-26 Under REM-søvn er der selektiv aktivering af følelsesrelaterede hjerneregioner, der er involveret i følelsesmæssig behandling under vågenhed (f.eks. amygdala).42,43 Ifølge REM-søvnens følelsesmæssige homeostase-hypotese gør den unikke neurobiologiske tilstand af REM-søvn den i stand til at fremme adaptiv følelsesmæssig funktion næste dag.21 Følelser kan afkobles fra hukommelsen under REM-søvn44-47, og REM-søvn tjener en "følelsesrekalibrering"-funktion, der primer centrale hjerneområder før en følelsesmæssig oplevelse for at sikre passende reaktion.21 Der er støtte for disse to hypoteserede roller af REM-søvn på adfærds- og neurale niveauer.22,23,27,29,48 Efter en nat med uforstyrret søvn var subjektiv følelsesmæssig reaktivitet og amygdala-reaktivitet over for tidligere stødte (før-søvn) følelsesmæssige stimuli reduceret, og forbindelsen mellem amygdala og ventromedial præfrontral cortex steg.29 I modsætning hertil steg amygdala-reaktiviteten over for følelsesmæssige stimuli over en dag med vågenhed sammenlignet med første møde (morgen). Det er vigtigt, at deltagere med de laveste niveauer af REM-søvn højfrekvent præfrontal gamma EEG-aktivitet (en valideret indirekte markør for central adrenerg aktivitet28,49-51) viste det største fald i følelsesreaktivitet natten over. Denne effekt var specifik for gammafrekvens, frontale steder og REM-søvn.29 Også selektiv REM-søvnreduktion forstærker adfærdsmæssig og neurale følelsesmæssige reaktivitet over for visuelle stimuli hos raske forsøgspersoner.27 Disse resultater viser vigtigheden af ​​sund REM-søvnfysiologi i reguleringen af ​​næste dag følelser. De fleste undersøgelser er blevet udført hos raske personer med intakt REM-søvnfysiologi. Her bygger vores efterforskere på nuværende teori, der understøtter en kausal effekt af sund REM-søvn på følelsesregulering for at undersøge forhold i AUD. REM-søvnfysiologien er ændret i abstinent AUD, men hvorvidt det bidrager til maladaptiv følelsesregulering (dvs. har funktionelle konsekvenser) er ukendt og er fokus i dette forslag.

Følelsesregulering i AUD. Følelser spiller en rolle i motiverende adfærd. Alkohol har en høj forstærkende værdi, kan ændre humør og midlertidigt dæmpe angstfølelser. Overdreven kronisk drikkeri er ledsaget af mange følelsesmæssige ændringer lige fra apati og følelsesmæssig fladhed til underskud i at forstå følelsesmæssig information.18,52 Ifølge Koobs model for afhængighed53 resulterer gentagne cyklusser af drikkeri og abstinenser i en allostatisk nedregulering af hjernesystemer, der opretholder følelsesmæssig tone, som derefter fører til en cyklus af negativ følelsesmæssig tilstand og øget lindringsmotiveret drikkeri. Disse negative følelsesmæssige tilstande fortsætter i afholdenhed.54 Følgelig observeres underskud i følelsesbehandling ofte i AUD55-61 ledsaget af specifikke abnormiteter i strukturen og funktionen af ​​neurale netværk, der regulerer følelser.62,63 Neuroanatomisk overføres de forstærkende og belønnende alkoholeffekter via dopaminerge og glutamaterge projektioner i det mesolimbiske corticostriatale system, som stammer fra midthjerneknuder, og forbindes til det limbiske system via nucleus accumbens, amygdala og hippocampus præfrontale cortex mediale. 64,65 Underskud i præfrontale regioner påvirker den højere ordens (top-down) behandling af følelsesmæssige tilstande. AUD (i forhold til CTL) viser mindre anterior cingulate aktivering under afkodning af negative følelsesmæssige ansigtsudtryk.60 Vores efterforskere observerede lav præfrontal aktivering til positivt følelsesmæssigt indhold i AUD (i forhold til CTL), hvilket tilføjede modellen for nedregulering af det frontale overvågningssystem i AUD, selv for positive følelser. Præfrontale regioner spiller således en rolle i den regulatoriske kontrol af følelsesrelateret adfærd66, og deres involvering er omvendt relateret til amygdala-aktivitet.67 Det er sandsynligt, at de følelsesmæssige svækkelser i AUD skyldes et dysfunktionelt præfrontalt-amygdala-kredsløb - det samme kredsløb involveret i REM-søvn-emotionel homeostase. Maladaptiv REM-søvn i AUD (overskydende REM-søvn; overdrevne REM-træk; høj REM gamma præfrontal EEG-aktivitet) (pilotdata) kan bidrage til ubalanceret følelsesmæssig homeostase, forbundet med nedsat præfrontal-amygdala-regulering.

Følelses- og belønningssystemer spiller tæt sammen.68. Incitamentstimuli fremkalder tilgangsadfærd. Alkohol-signaler opnår incitamentmæssig fremtræden med udviklingen af ​​AUD (incentive salience theory69) og kan igangsætte drikkeadfærd og mindske reaktionsevnen over for negative følelser.70 Neuroadaptationer (opregulering af ventral striatal belønning og nedregulering af limbiske følelsesbaner18), der forekommer ved kronisk alkoholforbrug53,71 er afgørende for den negative følelsesmæssige tone i AUD, hvilket bidrager til øget trang og tilbagefald.1,17,18,63,72-75 Kønsforskelle. Mænd og kvinder behandler følelser forskelligt.76,77 AUD-kvinder er 2-3 gange mere tilbøjelige til at have humørforstyrrelser end mænd, og AUD-mænd er dobbelt så tilbøjelige til at have antisociale personlighedsforstyrrelser.59 Både mandlige og kvindelige AUD har overskydende REM-søvn sammenlignet med kontroller (tabel 1).2 Det er ukendt, om REM-søvn-emotionelle forløb fungerer forskelligt hos mænd og kvinder hos raske eller AUD-personer: vores efterforskere vil undersøge denne mulighed, hvilket kan føre til indsigt i, hvad der forskelligt kan motivere mænd og kvinder til at misbruge alkohol.78-80 Sammenfattende bygger vores efterforskere på litteratur, der viser (1) overskydende REM-søvn og (2) underskud i følelsesbehandling i AUD, begge forbundet med tilbagefald. Vores efterforskere undersøger, om fejltilpasset REM-søvn fører til forringet søvnafhængig følelsesregulering, hvilket bidrager til følelsesmæssig ubalance hos AUD-individer, der er sårbare over for følelsesmæssige reguleringsproblemer.

3. INNOVATION Der er både teoretisk og metodisk innovation. Innovation ligger i: (1) vurdering af mekanismer, der forbinder REM-søvnfunktioner og følelsesmæssig dysregulering i AUD. Resultater kunne fremme forskning ud over entydige mekanistiske veje hen imod integrerede veje på flere niveauer, hvilket potentielt kan føre til nye interventioner for at transformere AUD fra en tilbagevendende tilbagefaldslidelse til en behandlelig, håndterbar lidelse gennem søvn-emotionelle modifikationer; (2) ny brug af eksperimentel REM-søvnreduktionsprotokol til direkte at undersøge den potentielle rolle af REM-søvn i følelsesmæssig dysregulering i AUD.

4. TILGANG 4.1. Forundersøgelser. Dobbelt søvn og MR-undersøgelser i AUD. Efterforskere (Colrain, Baker) har undersøgt PSG-søvn og hjernestruktur i AUD, og ​​sammenligning CTL.2,81,82 PSG-data er vist i tabel 1. AUD havde flere opvågninger, trin 1, mindre SWS (især mandlige AUD) og mere REM (mandlige og kvindelige). REM-søvn korrelerede ikke med tiden siden sidste drink, hvilket tyder på, at overskud af REM-søvn ikke er en rebound-effekt efter fjernelse af alkohol. Figur 1 viser frontal EEG-effekt i REM-søvn. Højfrekvent gammaeffekt var højere i AUD end CTL. Vores efterforskere antager, at højere REM gamma (indirekte markør for adrenerg aktivitet forbundet med mindre effektiv følelsesmæssig regulering af REM-søvn29) vil være forbundet med nedsat mPFC-engagement og top-down kontrol af amygdala i AUD.

REM-søvn forudsiger tilbagefald. I en anden prøve af AUD (n=21, 9 kvinder83,84) undersøgt med multiple PSG i løbet af 6 måneders restitution havde REM-søvn en tendens til at være højere hos dem, der senere fik tilbagefald, hvilket understøtter litteraturen.16,38 Disse søvndata viser 1) unormal REM-søvn i abstinent AUD (overskydende mængde og høj REM-søvn frontal gammastyrke) og 2) vores erfaring med at rekruttere og studere PSG i AUD over flere besøg.

Følelsesregulering i AUD.1 Ved hjælp af fMRI fandt MPI-Müller-Oehring bevis for et dysfunktionelt præfrontalt følelsesreguleringssystem i abstinent AUD (n=26). Figur 2 (øverste panel) viser ingen mellemhjerne-limbisk respons på neutral farveord Stroop-interferens1 i AUD og CTL, men en signifikant forbedret respons på alkohol- og følelsesord i AUD (men ikke CTL). Det modsatte mønster forekom for præfrontal aktivering (nederste panel): CTL aktiverede præfrontale kontrolregioner for at overvinde interferens fra følelser og alkoholordindhold, men AUD viste en stump dlPFC-respons. Denne nedregulering af frontalovervågningssystemet er nøglen til følelsesreguleringsunderskuddet i AUD. Vores efterforskere vil bruge denne fMRI-opgave til at teste, om følelsesdysregulering i AUD er forbundet med dysfunktionel REM-søvn og især forbedret præfrontal gamma EEG-aktivitet. Trang: Frontal hypoaktivering sammen med alkohol-sensibiliseret mellemhjerne-limbisk hyperaktivering, der overlappede med den til negative følelser, repræsenterer en neural mekanisme, hvorigennem følelsesmæssig dysregulering kan føre til alkoholtrang. I AUD korrelerede højere alkoholtrang derfor med højere alkoholrelateret mesolimbisk aktivitet (r=.39, p=.025) og afstumpet følelsesrelateret præfrontal (dlPFC) aktivitet (r=.45, pFDR-korrigeret=.011) .1 Følelsesreaktivitet i AUD.17 Figur 3, øverste panel: Visning af alkohol- og følelsesbilleder under fMRI-aktiverede mesolimbiske-kortikostriatale regioner, især parahippocampus gyus, amygdala, thalamus, dorsale striatum, insula og occipitale områder ( FFA). Aktivering af thalamostriatale belønningsregioner overlappede for følelser og alkoholbilleder, hvilket giver et neurofunktionelt link til behandling af følelser og belønning. Nederste panel: Sammenlignet med CTL viste AUD stump insula og PFC-reaktivitet over for følelser, selvom de tydeligt behandlede følelsesmæssige ansigter (f.eks. aktiverede fusiforme ansigtsområde, parahippocampale og linguale regioner, endda mere end i CTL). Trang: I AUD korrelerede trangen med større striatal aktivitet til alkoholbilleder (Rho=.71, p=0,048); Se også 85. Disse opgaveaktiverede fMRI-pilotdata viser 1) de overlappende alkohol-emotionelle hjernesystemer i AUD, 2) dårlig frontal top-down følelsesregulering og ændret mesolimbisk følelsesreaktivitet er potentielle veje til trang og tilbagefald.