Sonno e reattività emotiva nel disturbo da uso di alcol (SEAS)

OBIETTIVI SPECIFICI Il disturbo da uso di alcol (AUD) è un disturbo multiforme e cronico recidivante di cui soffrono 9,8 milioni di uomini e 5,3 milioni di donne negli Stati Uniti.4 Gli attuali approcci terapeutici hanno avuto solo un successo limitato nella prevenzione delle ricadute,5 sebbene la farmacoterapia che ha migliorato il sonno nell'AUD abbia recentemente dimostrato di aiutare a mantenere l'astinenza.6-9 Il targeting di percorsi multidimensionali può trattare in modo più efficace l'AUD e prevenire le ricadute rispetto al targeting di percorsi singoli. Qui, i nostri ricercatori mirano a indagare i collegamenti tra due fattori importanti nell'AUD e nella ricaduta: sonno alterato, in particolare sonno REM (movimento rapido degli occhi) e scarsa regolazione delle emozioni.

L'uso cronico di alcol è associato a continuità e struttura del sonno interrotte, che incidono sulla qualità della vita correlata alla salute e contribuiscono alla ricaduta.10 Gli studi polisonnografici (PSG) mostrano miglioramenti con l'astinenza prolungata, tuttavia, il sonno non torna sempre a livelli normali e le alterazioni del sonno sono predittive di recidiva.11-13 I nostri ricercatori e altri hanno dimostrato che il sonno REM è costantemente più alto nei pazienti AUD in recupero rispetto ai controlli sani (CTL), suggerendo cambiamenti cronici nell'omeostasi del sonno REM,2,10,13,14 che sono probabilmente disadattivi. È importante sottolineare che la durata e l'intensità in eccesso del sonno REM (alta pressione REM) sono predittori di recidiva.15,16 L'attenzione si è concentrata principalmente sulla continuità del sonno e sulle misure del sonno a onde lente nel recupero dell'AUD. Il significato funzionale dell'eccesso di sonno REM nell'AUD è poco conosciuto.

I nostri ricercatori e altri1,17,18 hanno anche scoperto che gli individui con AUD mostrano deficit nella regolazione delle emozioni, compreso l'appiattimento affettivo e l'ipo-reattività mesocorticolimbica agli stimoli emotivi (es. reattività emotiva smorzata), che contribuiscono ad aumentare il desiderio e la ricaduta.19,20 Una letteratura emergente collega il sonno REM con la regolazione delle emozioni neurali.21-26 Un modello omeostatico proposto26 postula che la neurobiologia unica del sonno REM (ad es. l'attivazione colinergica combinata con la soppressione adrenergica) gli consente di svolgere un ruolo nel promuovere il funzionamento emotivo adattivo del giorno successivo. A sostegno di questo modello, la riduzione selettiva del sonno REM in soggetti sani porta a un'iper-reattività agli stimoli emotivi il giorno successivo.27 Inoltre, una minore attività elettroencefalografica (EEG) gamma prefrontale (30-40 Hz) nel sonno REM, indice di una ridotta attività adrenergica centrale,28 si riferisce a una reattività più appropriata alle emozioni, a una ridotta attività dell'amigdala (AMYG) e a un aumento della funzionalità della corteccia prefrontale ventromediale (vmPFC) connettività il giorno successivo.29 I nostri dati pilota suggeriscono che l'attività adrenergica centrale non è efficacemente soppressa nel sonno REM (gamma frontale più alta), suggerendo che il collegamento di ricalibrazione del sonno REM-emozione è disfunzionale nell'AUD.

I nostri ricercatori, quindi, propongono qui che il sonno REM nei pazienti con AUD in recupero sia disadattivo per la regolazione delle emozioni, influenzando i percorsi neurali dell'elaborazione delle emozioni, contribuendo alla loro scarsa regolazione delle emozioni. Baker e Műller-Oehring uniscono la loro esperienza nella ricerca su AUD, sonno, fMRI e sulle emozioni e utilizzano un nuovo design sperimentale all'interno del soggetto, controbilanciato con due condizioni sperimentali: sonno ininterrotto e riduzione selettiva del sonno REM, ciascuna seguita da una scansione fMRI mattutina . I nostri ricercatori indagheranno le relazioni tra le misure PSG del sonno, in particolare il sonno REM, e il funzionamento emotivo del giorno successivo (fMRI) nei pazienti AUD, astinenti per> 6 mesi, rispetto al CTL abbinato per età e sesso. I nostri ricercatori valuteranno anche se la misura in cui gli individui AUD dimostrano una capacità di normalizzare la regolazione emotiva neurale dopo una sfida di riduzione del sonno REM si riferisce alla normalizzazione delle misure comportamentali di reattività emotiva, capacità di controllo normativo e livelli di desiderio.

Obiettivo 1: Sonno ininterrotto: determinare le relazioni tra il sonno e il funzionamento emotivo neurale del giorno successivo nell'AUD. Ipotesi (H) 1: (a) rispetto al CTL, l'AUD avrà una qualità del sonno peggiore (durata del sonno più breve, più risvegli) e caratteristiche del sonno REM esagerate (durata e intensità in eccesso [numero di movimenti oculari]) e (b) attenuata successivamente tono emotivo negativo di un giorno definito come ridotta reattività neurale al contenuto emotivo (risposta mesolimbica attenuata e connettività meno funzionale tra le reti emotive [amigdala-PFC]), H2: gamma prefrontale del sonno REM più alta (> 30Hz) l'attività EEG predice una compromissione il giorno successivo Impegno mPFC e controllo dall'alto verso il basso dell'amigdala in AUD e CTL.

Obiettivo 2: Interruzione del sonno REM: determinare gli effetti diretti della riduzione sperimentale del sonno REM sul funzionamento emotivo neurale del giorno successivo nell'AUD. H3: In AUD e CTL, la riduzione specifica del sonno REM aumenterà la reattività emotiva del giorno successivo e la connettività funzionale amigdala-PFC rispetto al sonno ininterrotto. H4: Dopo la riduzione del sonno REM, la reattività emotiva del giorno successivo e la connettività funzionale amigdala-PFC nell'ALC saranno simili a quelle del CTL dopo il sonno ininterrotto. H5: In AUD, maggiore reattività del sistema emotivo alla manipolazione del sonno REM (es. maggiore aumento della reattività emotiva rispetto alla condizione di sonno ininterrotto), sarà associato a migliori misure comportamentali di reattività emotiva e regolazione sui compiti fMRI e diminuzione del desiderio.

Insieme, questi studi possono far progredire la comprensione dei collegamenti meccanicistici tra i processi del sonno e la funzione cerebrale emotiva nell'AUD. I risultati informeranno un'applicazione R01 volta a studiare gli effetti della manipolazione del sonno come percorso per ripristinare i circuiti di regolazione delle emozioni neurali per la prevenzione delle ricadute.

STRATEGIA DI RICERCA 2. Significato Il disturbo da uso di alcol (AUD) è un disturbo cronico recidivante complesso e multideterministico di cui soffrono 9,8 milioni di uomini e 5,3 milioni di donne negli Stati Uniti.4 Globalmente, l'AUD è il più diffuso di tutti i disturbi da uso di sostanze, associato a costi notevoli al sistema sanitario e alla società a causa di perdita di produttività, infortuni, prepensionamento e mortalità.30 Nel 2010, il costo del consumo eccessivo di alcol negli Stati Uniti è stato di 249 miliardi di dollari. 31 I tassi di remissione sono bassi, con meno del 50% delle persone con AUD che ottengono la remissione dopo diversi anni di follow-up.32 Interrompere il ciclo delle ricadute è un obiettivo fondamentale degli attuali approcci terapeutici e farmacologici, ma con scarso successo.5 L'interruzione del sonno è onnipresente nei pazienti AUD e persiste per anni nella sobrietà; è associato a una scarsa qualità della vita, problemi psicosociali, ideazione suicidaria e rischio di ricaduta.33,34 Non è noto in che modo l'interruzione del sonno aumenti il ​​rischio di ricaduta e le terapie esistenti che mirano all'insonnia non riducono necessariamente le ricadute, sebbene migliorino il funzionamento.33 In effetti, il significato funzionale di molti aspetti del sonno disturbato nell'AUD rimane poco chiaro. È necessario scoprire i processi psicofisiologici che collegano i disturbi del sonno e le ricadute, che potrebbero essere bersagli per il trattamento dell'AUD. Il significato di questa proposta risiede nell'indagine combinata della fisiologia del sonno e dei percorsi di regolazione delle emozioni neurali per determinare se il collegamento di regolazione delle emozioni del sonno REM è disfunzionale nell'AUD. I risultati informeranno una futura proposta R01 per sfruttare il potere del sonno per ripristinare l'equilibrio emotivo, ridurre le ricadute e portare a una migliore gestione dell'AUD.

Concentrati sul sonno REM nell'AUD astinente. Il sonno scarso è comune nell'AUD durante i periodi in cui si beve, l'astinenza acuta, l'astinenza subacuta e cronica.13 I disturbi del sonno possono persistere per anni fino alla sobrietà, con una lunga latenza di insorgenza del sonno, frammentazione del sonno e anomalie prominenti nelle misurazioni polisonnografiche (PSG) del sonno a onde lente (SWS) e del sonno REM.34 Due studi longitudinali hanno mostrato deficit nel sonno SWS e sonno REM in eccesso all'inizio dell'astinenza, persistendo nella sobrietà,13,35 con sonno REM in eccesso anche a 27 mesi.13 I nostri ricercatori hanno anche mostrato un eccesso di sonno REM (dati pilota) nell'AUD studiato fino a 2 anni di sobrietà rispetto ai controlli abbinati,2 supportando gli altri.36-38 Le differenze nel sonno REM non erano correlate al numero di giorni di astinenza, suggerendo che questa alterazione del sonno non è un effetto di rimbalzo dovuto all'astinenza da alcol e può riflettere alterazioni indotte dall'alcol nei processi neurobiologici del sonno.10 L'eccesso di sonno REM, quindi, probabilmente riflette uno stato malsano che è disadattivo. L'aumento della pressione del sonno REM (maggiore densità REM, minore latenza al sonno REM e/o più sonno REM) predice la ricaduta (rivisto in 39): l'aumento della "pressione REM" all'ammissione predice la ricaduta nell'80% dell'AUD al follow-up di 3 mesi .16 Allo stesso modo, altri hanno scoperto che un aumento della pressione REM nell'astinenza precoce prediceva la ricaduta 6 mesi dopo, con una classificazione corretta del 70%.38 Pertanto, le anomalie del sonno REM (aumento del sonno REM e della densità REM) concettualizzate come una maggiore pressione REM, sono evidenti a lungo nella sobrietà nell'AUD e predicono la ricaduta; tuttavia, il significato funzionale delle anomalie del sonno REM nell'AUD è poco compreso. I nostri ricercatori ipotizzano che la regolazione emotiva correlata al sonno REM inefficace sia un percorso verso il desiderio e la ricaduta.

Sonno REM sano e regolazione delle emozioni. Il sonno è fondamentale per il benessere emotivo e svolge un ruolo adattivo nell'elaborazione delle emozioni quotidiane (rivisto in 40, 41). Il sonno REM in particolare ha un ruolo cruciale nella modulazione delle emozioni.21-26 Durante il sonno REM, c'è un'attivazione selettiva delle regioni cerebrali legate alle emozioni che sono coinvolte nell'elaborazione emotiva durante la veglia (ad es. amigdala).42,43 Secondo l'ipotesi dell'omeostasi emotiva del sonno REM, lo stato neurobiologico unico del sonno REM gli consente di promuovere il funzionamento emotivo adattivo del giorno successivo.21 L'emozione può essere disaccoppiata dalla memoria durante il sonno REM44-47 e il sonno REM svolge una funzione di "ricalibrazione delle emozioni", innescando regioni chiave del cervello prima di un'esperienza emotiva per garantire una reazione appropriata.21 C'è supporto per questi due ruoli ipotizzati del sonno REM a livello comportamentale e neurale.22,23,27,29,48 Dopo una notte di sonno indisturbato, la reattività emotiva soggettiva e la reattività dell'amigdala agli stimoli emotivi incontrati in precedenza (pre-sonno) sono diminuite e la connettività tra l'amigdala e la corteccia prefrontale ventromediale è aumentata.29 Al contrario, la reattività dell'amigdala agli stimoli emotivi è aumentata durante un giorno di veglia rispetto al primo incontro (mattina). È importante sottolineare che i partecipanti con i livelli più bassi di attività EEG gamma prefrontale ad alta frequenza del sonno REM (un marcatore indiretto convalidato dell'attività adrenergica centrale28,49-51) hanno mostrato la più grande diminuzione durante la notte della reattività emotiva. Questo effetto era specifico per la frequenza gamma, i siti frontali e il sonno REM.29 Inoltre, la riduzione selettiva del sonno REM amplifica la reattività emotiva comportamentale e neurale agli stimoli visivi in ​​soggetti sani.27 Questi risultati dimostrano l'importanza di una sana fisiologia del sonno REM nella regolazione delle emozioni del giorno successivo. La maggior parte degli studi è stata condotta su individui sani con fisiologia del sonno REM intatta. Qui, i nostri ricercatori si basano sulla teoria attuale a sostegno di un effetto causale del sonno REM sano sulla regolazione delle emozioni per indagare sulle relazioni nell'AUD. La fisiologia del sonno REM è alterata nell'AUD astinente, ma non è noto se contribuisca alla regolazione delle emozioni disadattive (cioè abbia conseguenze funzionali), ed è l'obiettivo di questa proposta.

Regolazione delle emozioni in AUD. L'emozione gioca un ruolo nel motivare il comportamento. L'alcol ha un alto valore rinforzante, può cambiare l'umore e alleviare temporaneamente i sentimenti di ansia. L'eccessivo consumo cronico è accompagnato da molti cambiamenti emotivi che vanno dall'apatia e dalla piattezza emotiva ai deficit nella comprensione delle informazioni emotive.18,52 Secondo il modello di dipendenza di Koob,53 cicli ripetuti di alcol e astinenza provocano una sottoregolazione allostatica dei sistemi cerebrali mantenendo il tono emotivo che poi porta a un ciclo di stato emotivo negativo e aumento del consumo di alcol motivato dal sollievo. Questi stati emotivi negativi persistono nell'astinenza.54 Di conseguenza, i deficit nell'elaborazione delle emozioni sono frequentemente osservati nell'AUD55-61 accompagnati da anomalie specifiche nella struttura e nella funzione delle reti neurali che regolano le emozioni.62,63 Neuroanatomicamente, gli effetti rinforzanti e gratificanti dell'alcol sono trasmessi attraverso proiezioni dopaminergiche e glutammatergiche nel sistema corticostriatale mesolimbico, che ha origine nei nodi del mesencefalo e si collega al sistema limbico attraverso il nucleo accumbens, l'amigdala e l'ippocampo e alla corteccia prefrontale mediale. 64,65 I deficit nelle regioni prefrontali influenzano l'elaborazione di ordine superiore (dall'alto verso il basso) degli stati emotivi. L'AUD (rispetto al CTL) mostra una minore attivazione del cingolo anteriore durante la decodifica delle espressioni facciali emotive negative.60 I nostri ricercatori hanno osservato una bassa attivazione prefrontale a contenuto emotivo positivo in AUD (rispetto a CTL) aggiungendosi al modello di downregulation del sistema di monitoraggio frontale in AUD, anche per emozioni positive. Pertanto, le regioni prefrontali svolgono un ruolo nel controllo regolatorio del comportamento correlato alle emozioni66 e il loro coinvolgimento è inversamente correlato all'attività dell'amigdala.67 È plausibile che i disturbi emotivi nell'AUD siano dovuti a un circuito prefrontale-amigdala disfunzionale, lo stesso circuito coinvolto nell'omeostasi emotiva del sonno REM. Il sonno REM disadattivo nell'AUD (sonno REM in eccesso; caratteristiche REM esagerate; attività EEG prefrontale gamma REM elevata) (dati pilota) può contribuire a un'omeostasi emotiva squilibrata, associata a una regolazione prefrontale-amigdala compromessa.

I sistemi di emozione e ricompensa interagiscono strettamente.68. Gli stimoli incentivanti suscitano un comportamento di avvicinamento. I segnali alcolici acquisiscono rilevanza incentivante con lo sviluppo dell'AUD (teoria della salienza incentivante69) e possono avviare comportamenti alcolici e diminuire la reattività alle emozioni negative.70 Neuroadattamenti (sovraregolazione della ricompensa striatale ventrale e sottoregolazione dei percorsi emotivi limbici18) che si verificano con il consumo cronico di alcol53,71 sono cruciali per il tono emotivo negativo in AUD, contribuendo all'aumento del desiderio e alla ricaduta.1,17,18,63,72-75 Differenze di sesso. Uomini e donne elaborano le emozioni in modo diverso.76,77 Le donne AUD hanno una probabilità 2-3 volte maggiore di avere disturbi dell'umore rispetto agli uomini e gli uomini AUD hanno il doppio delle probabilità di avere disturbi di personalità antisociale.59 Sia i maschi che le femmine AUD hanno un sonno REM in eccesso rispetto ai controlli (Tabella 1).2 Non è noto se il percorso emotivo del sonno REM funzioni in modo diverso negli uomini e nelle donne in soggetti sani o AUD: i nostri ricercatori esploreranno questa possibilità, che può portare a intuizioni su ciò che può motivare in modo diverso uomini e donne ad abusare di alcol.78-80 In sintesi, i nostri ricercatori si basano sulla letteratura che mostra (1) eccesso di sonno REM e (2) deficit nell'elaborazione delle emozioni nell'AUD, entrambi collegati alla ricaduta. I nostri ricercatori esplorano se il sonno REM maladattivo porta a una regolazione emotiva dipendente dal sonno degradata, contribuendo allo squilibrio emotivo negli individui AUD vulnerabili alle difficoltà di regolazione emotiva.

3. INNOVAZIONE C'è innovazione sia teorica che metodologica. L'innovazione risiede in: (1) valutazione dei meccanismi che collegano le caratteristiche del sonno REM e la disregolazione emotiva nell'AUD. I risultati potrebbero far avanzare la ricerca oltre i singoli percorsi meccanicistici verso percorsi integrati a più livelli, portando potenzialmente a nuovi interventi per trasformare l'AUD da un disturbo recidivante ricorrente in un disturbo curabile e gestibile attraverso le modifiche delle emozioni del sonno; (2) nuovo utilizzo del protocollo sperimentale di riduzione del sonno REM per indagare direttamente sul potenziale ruolo del sonno REM nella disregolazione emotiva nell'AUD.

4. APPROCCIO 4.1. Studi preliminari. Doppio sonno e studi MRI in AUD. Gli investigatori (Colrain, Baker) hanno esaminato il sonno PSG e la struttura cerebrale in AUD e hanno confrontato i dati CTL.2,81,82 PSG sono mostrati nella Tabella 1. L'AUD ha avuto più risvegli, Fase 1, meno SWS (in particolare AUD maschi) e più REM (maschi e femmine). Il sonno REM non era correlato al tempo trascorso dall'ultimo drink, suggerendo che l'eccesso di sonno REM non è un effetto di rimbalzo dopo la rimozione dell'alcol. La Figura 1 mostra la potenza EEG frontale nel sonno REM. La potenza gamma ad alta frequenza era più alta in AUD rispetto a CTL. I nostri ricercatori ipotizzano che una gamma REM più elevata (marcatore indiretto dell'attività adrenergica associata a una regolazione emotiva del sonno REM meno efficace29) sarà associata a un impegno compromesso della mPFC e al controllo dall'alto verso il basso dell'amigdala nell'AUD.

Il sonno REM predice la ricaduta. In un altro campione di AUD (n=21, 9 femmine83,84) studiato con più PSG durante 6 mesi di recupero, il sonno REM tendeva ad essere più alto in coloro che successivamente hanno avuto una ricaduta, a sostegno della letteratura.16,38 Questi dati sul sonno mostrano 1) sonno REM anormale nell'AUD astinente (quantità in eccesso e potenza gamma frontale del sonno REM elevata) e 2) la nostra esperienza nel reclutamento e nello studio del PSG nell'AUD in più visite.

Regolazione delle emozioni nell'AUD.1 Usando la fMRI, MPI-Müller-Oehring ha trovato prove di un sistema di regolazione delle emozioni prefrontale disfunzionale nell'AUD astinente (n=26). La Figura 2 (pannello superiore) non mostra alcuna risposta limbica del mesencefalo all'interferenza Stroop con parole di colore neutro1 in AUD e CTL, ma una risposta significativamente migliorata alle parole alcoliche ed emotive in AUD (ma non CTL). Lo schema opposto si è verificato per l'attivazione prefrontale (pannello inferiore): CTL ha attivato le regioni di controllo prefrontale per superare l'interferenza dovuta all'emozione e al contenuto di parole alcoliche, ma AUD ha mostrato una risposta dlPFC attenuata. Questa sottoregolazione del sistema di monitoraggio frontale è la chiave del deficit di regolazione delle emozioni nell'AUD. I nostri ricercatori utilizzeranno questo compito fMRI per verificare se la disregolazione emotiva nell'AUD è collegata al sonno REM disfunzionale e all'attività EEG gamma prefrontale particolarmente potenziata. Craving: l'ipoattivazione frontale insieme all'iperattivazione del mesencefalo-limbico sensibilizzata dall'alcol, che si sovrapponeva a quella dell'emozione negativa, rappresentano un meccanismo neurale attraverso il quale la disregolazione emotiva può portare al desiderio di alcol. Di conseguenza, nell'AUD, il desiderio di alcol più elevato era correlato con una maggiore attività mesolimbica correlata all'alcol (r=.39, p=.025) e un'attività prefrontale correlata alle emozioni (dlPFC) attenuata (r=.45, pFDR-correct=.011) .1 Reattività emotiva in AUD.17 Figura 3, pannello superiore: visualizzazione di immagini di alcol ed emozioni durante le regioni mesolimbico-corticostriatali attivate dalla fMRI, in particolare il gyus paraippocampale, l'amigdala, il talamo, lo striato dorsale, l'insula e le regioni occipitali e l'area del viso fusiforme ( FFA). L'attivazione delle regioni di ricompensa talamostriatale si sovrapponeva per le immagini di emozione e alcol, fornendo un collegamento neurofunzionale per l'elaborazione di emozione e ricompensa. Pannello inferiore: rispetto al CTL, l'AUD ha mostrato un'insula smussata e una reattività PFC alle emozioni sebbene elaborassero chiaramente i volti emotivi (ad es. area del viso fusiforme attivata, regioni paraippocampali e linguali, ancor più che in CTL). Craving: in AUD, il craving era correlato con una maggiore attività striatale ai quadri alcolici (Rho=.71, p=.048); vedi anche 85. Questi dati pilota fMRI attivati ​​dall'attività mostrano 1) i sistemi cerebrali alcol-emotivi sovrapposti nell'AUD, 2) la scarsa regolazione delle emozioni dall'alto verso il basso frontale e l'alterata reattività emotiva mesolimbica sono potenziali percorsi verso il desiderio e la ricaduta.