알코올 사용 장애에서 수면과 정서적 반응 (SEAS)

구체적인 목표 알코올 사용 장애(AUD)는 미국에서 980만 명의 남성과 530만 명의 여성이 겪고 있는 다면적이고 만성적인 재발 장애입니다.4 최근 AUD에서 수면을 개선하는 약물 요법이 금욕을 유지하는 데 도움이 되는 것으로 나타났지만 현재의 치료 접근법은 재발 방지에 제한적인 성공을 거두었습니다.6-9 다차원 경로를 표적으로 삼는 것은 단일 경로를 표적으로 삼는 것보다 AUD를 더 효과적으로 치료하고 재발을 예방할 수 있습니다. 여기에서 우리 조사관은 AUD와 재발에 중요한 두 가지 요인, 즉 변경된 수면, 특히 빠른 안구 운동(REM) 수면 및 열악한 감정 조절 사이의 연관성을 조사하는 것을 목표로 합니다.

만성 알코올 사용은 수면 연속성 및 구조 방해와 관련이 있으며, 이는 건강 관련 삶의 질에 영향을 미치고 재발에 기여합니다.10 수면다원검사(PSG) 연구에서는 장기간 금주하면 개선되는 것으로 나타났지만, 수면이 항상 정상 수준으로 돌아가는 것은 아닙니다. 수면 변화는 재발의 예측 인자입니다.11-13 우리 조사자들과 다른 사람들은 REM 수면이 건강한 대조군(CTL)에 비해 AUD 환자를 회복할 때 지속적으로 더 높다는 것을 보여주었고, 이는 REM 수면 항상성에 대한 만성적 변화를 암시하며,2,10,13,14 이는 부적응적일 가능성이 높습니다. 중요한 것은 REM 수면(높은 REM 압력)의 초과 기간과 강도가 재발의 예측인자라는 것입니다.15,16 AUD 회복에서 수면 연속성과 서파수면 측정에 주로 관심을 두었습니다. AUD에서 과도한 REM 수면의 기능적 중요성은 잘 알려져 있지 않습니다.

우리 조사자들과 다른 사람들1,17,18은 또한 AUD 개인이 감정적 평탄화 및 감정적 자극에 대한 mesocorticolimbic hypo-responsiveness(즉, 감쇠된 정서적 반응성), 갈망과 재발 증가에 기여합니다.19,20 떠오르는 문헌은 REM 수면을 신경 감정 조절과 연결합니다.21-26 제안된 항상성 모델26은 REM 수면의 독특한 신경생물학(예: 아드레날린 억제와 결합된 콜린성 활성화)는 다음 날 적응 감정 기능을 촉진하는 역할을 수행할 수 있게 합니다. 이 모델을 뒷받침하기 위해 건강한 피험자의 REM 수면을 선택적으로 줄이면 다음날 감정적 자극에 대한 과민 반응이 나타납니다.27 또한 REM 수면에서 낮은 전전두엽 감마(30-40Hz) 뇌파(EEG) 활동, 인덱싱 감소된 중추 아드레날린 활동,28 감정에 대한 보다 적절한 반응성, 감소된 편도체(AMYG) 활동 및 증가된 복내측 전두엽 피질(vmPFC) 기능 다음날 연결.29 우리의 파일럿 데이터는 중앙 아드레날린 활동이 REM 수면(높은 전두엽 감마)에서 효과적으로 억제되지 않음을 시사하며, 이는 REM 수면-감정 재보정 링크가 AUD에서 기능 장애가 있음을 시사합니다.

따라서 우리 조사관은 AUD 환자 회복의 REM 수면이 감정 조절에 부적응하여 감정 처리의 신경 경로에 영향을 미치고 감정 조절 불량에 기여한다고 제안합니다. Baker와 Műller-Oehring은 AUD, 수면, fMRI 및 감정 연구에 대한 전문 지식을 결합하고 두 가지 실험 조건과 함께 새로운 대상 내 실험, 균형 잡힌 설계를 사용합니다. 중단 없는 수면과 선택적 REM 수면 감소, 각각 아침 fMRI 스캔 . 우리 조사관은 나이와 성별이 일치하는 CTL과 비교하여 > 6개월 동안 금욕한 AUD 환자의 수면, 특히 REM 수면과 다음날 감정 기능(fMRI)의 PSG 측정 사이의 관계를 조사할 것입니다. 우리 조사관은 또한 REM 수면 감소 도전 후 AUD 개인이 신경 감정 조절을 정상화하는 능력을 보여주는 정도가 감정 반응성, 규제 제어 능력 및 갈망 수준의 행동 측정의 정상화와 관련되는지 여부를 평가할 것입니다.

목표 1: 중단 없는 수면: AUD에서 수면과 다음날 신경 감정 기능 사이의 관계를 결정합니다. 가설 (H)1: (a) CTL에 비해 AUD는 수면의 질이 낮고(수면 시간이 짧고, 각성이 더 많음) 과장된 REM 수면 기능(지속 시간 및 강도[안구 운동 횟수] 초과)이 있을 것이며, (b) 다음으로 무뎌질 것입니다. -감정 내용에 대한 신경 반응성 감소로 정의되는 부정적인 감정 톤(무딘 중변연 반응 및 감정 네트워크[amygdala-PFC] 사이의 기능적 연결성 감소), H2: 더 높은 REM 수면 전전두엽 감마(>30Hz) EEG 활동은 다음 날 손상된 것으로 예상됩니다. AUD 및 CTL에서 편도체의 mPFC 참여 및 하향식 제어.

목표 2: REM 수면 중단: 실험적인 REM 수면 감소가 AUD에서 다음날 신경 감정 기능에 미치는 직접적인 영향을 결정합니다. H3: AUD 및 CTL에서 특정 REM 수면 감소는 중단되지 않은 수면에 비해 다음날 감정 반응성과 편도-PFC 기능 연결성을 높일 것입니다. H4: REM 수면 감소 후, ALC에서 다음날 감정 반응 및 편도체-PFC 기능적 연결성은 연속 수면 후 CTL과 유사할 것입니다. H5: AUD에서 REM 수면 조작(즉, 중단되지 않은 수면 상태에 비해 감정 반응성이 더 크게 증가함), fMRI 작업에 대한 감정 반응성 및 조절의 더 나은 행동 측정 및 갈망 감소와 관련될 것입니다.

함께, 이러한 연구는 AUD에서 수면 과정과 감정적 뇌 기능 사이의 기계적 연결에 대한 이해를 향상시킬 수 있습니다. 연구 결과는 재발 방지를 위해 신경 감정 조절 회로를 재설정하는 경로로서 수면 조작의 효과를 조사하기 위한 R01 애플리케이션에 정보를 제공할 것입니다.

연구 전략 2. 의의 알코올 사용 장애(AUD)는 미국에서 980만 명의 남성과 530만 명의 여성이 겪고 있는 복잡하고 다결정적인 만성 재발성 장애입니다.4 전 세계적으로 AUD는 모든 물질 사용 장애 중 가장 널리 퍼져 있으며 상당한 비용과 관련이 있습니다. 생산성 손실, 부상, 조기 퇴직 및 사망으로 인해 의료 시스템 및 사회에 영향을 미칩니다.30 2010년 미국의 과도한 알코올 사용 비용은 2,490억 달러였습니다. 31 관해율은 낮으며 AUD 환자의 50% 미만이 몇 년의 추적 관찰 후에 관해에 도달했습니다.32 재발 주기를 끊는 것은 현재의 약리학 및 기타 치료 접근법의 중요한 목표이지만 성공은 제한적입니다.5 수면 장애는 AUD 환자에게 편재되어 있으며 절주 상태로 수년 동안 지속됩니다. 삶의 질 저하, 심리사회적 문제, 자살 생각, 재발 위험과 관련이 있습니다.33,34 수면 방해가 어떻게 재발 위험을 증가시키는지는 알려지지 않았으며 불면증을 표적으로 하는 기존 치료법은 기능을 향상시키기는 하지만 반드시 재발을 줄이는 것은 아닙니다.33 사실, AUD에서 수면 장애의 여러 측면의 기능적 중요성은 불분명합니다. AUD 치료의 대상이 될 수 있는 수면 장애와 재발을 연결하는 정신 생리학적 과정을 밝힐 필요가 있습니다. 이 제안의 중요성은 REM 수면-감정 조절 링크가 AUD에서 기능 장애가 있는지 여부를 결정하기 위해 수면 생리학과 신경 감정 조절 경로를 결합한 조사에 있습니다. 연구 결과는 수면의 힘을 활용하여 정서적 균형을 회복하고 재발을 줄이며 AUD의 더 나은 관리를 유도하기 위한 향후 R01 제안을 알려줄 것입니다.

절제된 AUD에서 REM 수면에 집중하십시오. 수면 부족은 음주, 급성 금단, 아급성 및 만성 금욕 기간 동안 AUD에서 일반적입니다.13 수면 장애는 긴 수면 시작 잠복기, 수면 파편화, 서파수면(SWS) 및 REM 수면의 수면다원검사(PSG) 측정에서 눈에 띄는 이상과 함께 수년간 절주 상태로 지속될 수 있습니다.34 2건의 종적 연구에서는 금욕 초기에 SWS의 결함과 과도한 REM 수면이 나타났으며,13,35 27개월에도 과도한 REM 수면이 있는 것으로 나타났습니다.13 우리 조사자들은 또한 AUD에서 과도한 REM 수면(파일럿 데이터)을 보였고, 일치하는 대조군에 비해 최대 2년 동안 절주 상태로 연구했으며,2 다른 사람들을 뒷받침합니다.36-38 REM 수면의 차이는 금욕 일수와 관련이 없었으며, 이는 이러한 수면 변경이 알코올 금단으로 인한 반동 효과가 아니며 신경 생물학적 수면 과정에서 알코올로 인한 변경을 반영할 수 있음을 시사합니다.10 따라서 과도한 REM 수면은 부적응적인 건강하지 못한 상태를 반영할 가능성이 높습니다. 증가된 REM 수면 압력(더 많은 REM 밀도, 더 짧은 REM 수면 및/또는 더 많은 REM 수면)은 재발을 예측합니다(39에서 검토됨): 입원 시 "REM 압력" 증가는 3개월 추적에서 AUD의 80%에서 재발을 예측했습니다. .16 유사하게, 다른 사람들은 초기 금욕에서 REM 압력 증가가 6개월 후 재발을 예측했으며 70% 정확한 분류를 발견했습니다.38 따라서, 더 큰 REM 압력으로 개념화된 REM 수면 이상(REM 수면 및 REM 밀도 증가)은 AUD의 단주에 오래 지속되고 재발을 예측합니다. 그러나 AUD에서 REM 수면 이상의 기능적 중요성은 잘 알려져 있지 않습니다. 우리 조사관들은 비효율적인 REM 수면 관련 감정 조절이 갈망과 재발의 한 경로라고 가정합니다.

건강한 REM 수면과 감정 조절. 수면은 정서적 웰빙의 핵심이며 일상적인 감정 처리에서 적응 역할을 합니다(40, 41에서 검토). 특히 REM 수면은 감정 조절에 중요한 역할을 합니다.21-26 REM 수면 중에는 깨어 있는 동안 감정 처리에 관여하는 감정 관련 뇌 영역이 선택적으로 활성화됩니다(예: 편도).42,43 REM 수면의 정서적 항상성 가설에 따르면, REM 수면의 독특한 신경생물학적 상태는 다음 날의 적응적인 감정 기능을 촉진할 수 있게 합니다.21 감정은 REM 수면 동안 기억에서 분리될 수 있으며44-47 REM 수면은 "감정 재보정" 기능을 제공하여 적절한 반응을 보장하기 위해 감정 경험 전에 주요 뇌 영역을 프라이밍합니다.21 행동 및 신경 수준에서 REM 수면의 이 두 가지 가정된 역할에 대한 지원이 있습니다.22,23,27,29,48 밤에 방해받지 않고 잠을 잔 후, 이전에 접한(수면 전) 정서적 자극에 대한 편도체 반응성과 주관적 감정 반응성이 감소하고 편도체와 복내측 전두엽 피질 사이의 연결성이 증가했습니다.29 대조적으로, 감정적 자극에 대한 편도체의 반응성은 첫 만남(아침)에 비해 깨어 있는 날에 증가했습니다. 중요한 것은 REM 수면 고주파 전전두엽 감마 EEG 활동(중추 아드레날린 활동의 검증된 간접 마커28,49-51)의 최저 수준을 가진 참가자가 감정 반응성의 가장 큰 밤새 감소를 보였다는 것입니다. 이 효과는 감마 주파수, 정면 부위 및 REM 수면에 대해 특이적이었습니다.29 또한, 선택적 REM 수면 감소는 건강한 피험자의 시각적 자극에 대한 행동 및 신경 정서적 반응을 증폭시킵니다.27 이러한 결과는 다음 날 감정을 조절하는 데 있어 건강한 REM 수면 생리학의 중요성을 보여줍니다. 대부분의 연구는 온전한 REM 수면 생리를 가진 건강한 개인에서 수행되었습니다. 여기에서 우리 조사관은 AUD의 관계를 조사하기 위해 건강한 REM 수면이 감정 조절에 미치는 인과적 영향을 뒷받침하는 현재 이론을 기반으로 합니다. REM 수면 생리학은 절제된 AUD에서 변경되지만 그것이 부적응 감정 조절에 기여하는지 여부(즉, 기능적 결과가 있음)는 알려지지 않았으며 이 제안의 초점입니다.

AUD의 감정 조절. 감정은 행동에 동기를 부여하는 역할을 합니다. 알코올은 강화 가치가 높으며 기분을 변화시키고 일시적으로 불안감을 완화할 수 있습니다. 과도한 만성 음주는 무관심과 감정적 단조로움에서 감정 정보 이해의 결핍에 이르기까지 많은 감정적 변화를 동반합니다.18,52 Koob의 중독 모델에 따르면53 음주와 금단의 반복 주기는 정서적 톤을 유지하는 뇌 시스템의 정력학적 하향 조절을 초래하여 부정적인 감정 상태의 주기와 안도 동기가 부여된 음주 증가로 이어집니다. 이러한 부정적인 감정 상태는 금욕에도 지속됩니다.54 따라서 AUD55-61에서는 감정을 조절하는 신경망의 구조와 기능에 특이적인 이상과 함께 감정 처리의 결함이 자주 관찰된다.62,63 신경해부학적으로 강화 및 보상 알코올 효과는 중뇌 결절에서 시작되고 측좌핵, 편도체 및 해마를 통해 변연계와 내측 전두엽 피질에 연결되는 중변연계 피질조골계의 도파민 및 글루탐산 투사를 통해 전달됩니다. 64,65 전두엽 영역의 결함은 감정 상태의 상위(하향식) 처리에 영향을 미칩니다. AUD(CTL에 비해)는 부정적인 감정 표정을 해독하는 동안 전방 대상 활성화가 덜 나타납니다.60 우리 조사관은 긍정적인 감정에 대해서도 AUD의 정면 모니터링 시스템의 하향 조절 모델에 추가하여 AUD(CTL에 비해)에서 긍정적인 감정 콘텐츠에 대한 낮은 전전두엽 활성화를 관찰했습니다. 따라서 전전두엽 영역은 감정과 관련된 행동의 규제적 통제에 역할을 하며66 이들의 관여는 편도체 활동과 반비례 관계가 있습니다.67 AUD의 감정적 손상은 REM 수면 감정적 항상성과 관련된 동일한 회로인 전전두엽-편도체 회로의 기능 장애로 인한 것일 수 있습니다. AUD에서 부적응 REM 수면(과도한 REM 수면, 과장된 REM 기능, 높은 REM 감마 전전두엽 EEG 활동)(파일럿 데이터)은 손상된 전전두엽-편도체 조절과 관련된 불균형한 정서적 항상성에 기여할 수 있습니다.

감정과 보상 시스템은 밀접하게 상호 작용합니다.68. 인센티브 자극은 접근 행동을 유도합니다. 알코올 신호는 AUD(유인 돌출 이론69)의 발달과 함께 인센티브 돌출을 얻고 음주 행동을 시작하고 부정적인 감정에 대한 반응을 감소시킬 수 있습니다.70 신경 적응(배쪽 선조체 보상의 상향 조절 및 변연계 감정 경로의 하향 조절18)은 만성 알코올 소비에서 발생합니다53,71 AUD의 부정적인 감정 톤에 중요하며 갈망과 재발 증가에 기여합니다.1,17,18,63,72-75 성별 차이. 남성과 여성은 감정을 다르게 처리합니다.76,77 AUD 여성은 남성보다 기분 장애가 있을 가능성이 2-3배 더 높고, AUD 남성은 반사회적 성격 장애가 있을 가능성이 2배 더 높습니다.59 남성과 여성 AUD 모두 대조군에 비해 과도한 REM 수면을 보입니다(표 1).2 REM 수면-감정 경로가 건강한 사람이나 AUD 피험자의 남성과 여성에서 다르게 기능하는지 여부는 알 수 없습니다. 조사자들은 그 가능성을 탐색하여 남성과 여성이 알코올 남용에 대해 차별적으로 동기를 부여할 수 있는 요인에 대한 통찰력을 얻을 수 있습니다.78-80 요약하면, 우리 조사자들은 (1) 과도한 REM 수면과 (2) AUD에서 감정 처리의 결함을 보여주는 문헌을 기반으로 하며, 둘 다 재발과 관련이 있습니다. 우리 조사관은 부적응 REM 수면이 수면에 의존하는 감정 조절 저하로 이어져 감정 조절 어려움에 취약한 AUD 개인의 감정 불균형에 기여하는지 조사합니다.

3. 혁신 이론적 혁신과 방법론적 혁신이 모두 있습니다. 혁신은 다음과 같습니다. (1) REM 수면 기능과 AUD의 정서적 조절 장애를 연결하는 메커니즘 평가. 결과는 다단계 통합 경로를 향한 단일 기계 경로를 넘어 연구를 발전시켜 AUD를 재발성 재발 장애에서 수면 감정 수정을 통해 치료 가능하고 관리 가능한 장애로 전환하는 새로운 개입으로 이어질 수 있습니다. (2) 실험적인 REM 수면 감소 프로토콜의 새로운 사용은 AUD의 정서적 조절 장애에서 REM 수면의 잠재적인 역할을 직접 조사합니다.

4. 접근법 4.1. 예비 연구. AUD의 이중 수면 및 MRI 연구. 조사자(Colrain, Baker)는 AUD에서 PSG 수면과 뇌 구조를 검사하고 CTL을 비교했습니다.2,81,82 PSG 데이터는 표 1에 나와 있습니다. AUD는 각성, 1단계, SWS(특히 남성 AUD)가 적고 REM(남성 및 여성)이 더 많았습니다. REM 수면은 마지막 음주 이후 시간과 상관관계가 없었으며, 이는 REM 수면 초과가 알코올 제거 후 반동 효과가 아님을 시사합니다. 그림 1은 REM 수면 상태의 정면 EEG 전력을 보여줍니다. 고주파 감마 파워는 CTL보다 AUD에서 더 높았다. 우리 조사관은 높은 REM 감마(덜 효과적인 REM 수면 감정 조절29와 관련된 아드레날린 활동의 간접 마커)가 AUD에서 mPFC 참여 장애 및 편도체의 하향식 제어와 관련될 것이라고 가정합니다.

REM 수면은 재발을 예측합니다. 6개월의 회복 기간 동안 여러 PSG로 연구한 AUD의 또 다른 샘플(n=21, 9 여성83,84)에서 REM 수면은 나중에 재발한 사람들에서 더 높은 경향이 있었으며 이는 문헌을 뒷받침합니다.16,38 이러한 수면 데이터는 1) 절제된 AUD(과도한 양 및 높은 REM 수면 전두엽 감마 전력)에서 비정상적인 REM 수면 및 2) 여러 방문에 걸쳐 AUD에서 PSG를 모집하고 연구한 경험을 보여줍니다.

AUD의 감정 조절.1 fMRI를 사용하여 MPI-Müller-Oehring은 절제된 AUD(n=26)에서 기능 장애가 있는 전두엽 감정 조절 시스템에 대한 증거를 발견했습니다. 그림 2(상단 패널)는 AUD 및 CTL에서 중립 색상 단어 Stroop 간섭1에 대한 중뇌 변연계 반응을 보여주지 않지만 AUD(CTL 아님)에서 알코올 및 감정 단어에 대한 반응이 크게 향상되었습니다. 전두엽 활성화에 대해 반대 패턴이 발생했습니다(하단 패널). CTL은 전두엽 제어 영역을 활성화하여 감정 및 알코올 단어 콘텐츠의 간섭을 극복했지만 AUD는 무딘 dlPFC 반응을 보였습니다. 정면 모니터링 시스템의 이러한 하향 조절은 AUD의 감정 조절 결핍의 핵심입니다. 우리 조사관은 이 fMRI 작업을 사용하여 AUD의 감정 조절 장애가 기능 장애 REM 수면과 특히 강화된 전전두엽 감마 EEG 활동과 관련이 있는지 여부를 테스트할 것입니다. 갈망: 부정적인 감정과 겹치는 알코올 민감성 중뇌-변연계 과잉 활성화와 함께 정면 저활성화는 정서적 조절 장애가 알코올 갈망으로 이어질 수 있는 신경 메커니즘을 나타냅니다. 따라서 AUD에서 높은 알코올 갈망은 높은 알코올 관련 중변연 활동(r=.39, p=.025) 및 무딘 감정 관련 전전두엽(dlPFC) 활동(r=.45, pFDR-보정=.011)과 상관관계가 있었습니다. .1 AUD의 감정 반응성.17 그림 3, 상단 패널: fMRI 활성화 중 중변연부-피질골 영역, 특히 parahippocampal gyus, amygdala, thalamus, dorsal striatum, insula, occipital region 및 fusiform face area에서 알코올 및 감정 사진 보기( FFA). 감정과 알코올 사진에 중첩된 시상모조위 보상 영역의 활성화는 감정과 보상 처리를 위한 신경 기능적 연결을 제공합니다. 하단 패널: AUD는 CTL에 비해 감정적인 얼굴(예: 활성화된 방추형 얼굴 영역, 해마 주위 및 설측 영역, CTL보다 훨씬 더 많이). 갈망: AUD에서 갈망은 알코올 사진에 대한 더 큰 선조체 활동과 상관관계가 있었습니다(Rho=.71, p=.048); 85도 참조하십시오. 이러한 작업 활성화 fMRI 파일럿 데이터는 1) AUD에서 겹치는 알코올 감정 뇌 시스템, 2) 열악한 전두엽 하향식 감정 조절 및 변경된 중변연계 감정 반응성이 갈망과 재발의 잠재적 경로임을 보여줍니다.