Sono e reatividade emocional no transtorno por uso de álcool (SEAS)

OBJETIVOS ESPECÍFICOS O transtorno do uso de álcool (AUD) é um transtorno recidivante crônico multifacetado sofrido por 9,8 milhões de homens e 5,3 milhões de mulheres nos Estados Unidos.4 As abordagens de tratamento atuais tiveram apenas sucesso limitado na prevenção de recaídas,5 embora a farmacoterapia que melhorou o sono no AUD tenha demonstrado recentemente ajudar a manter a abstinência.6-9 O direcionamento de vias multidimensionais pode tratar de forma mais eficaz o AUD e prevenir a recaída do que o direcionamento de vias singulares. Aqui, nossos investigadores pretendem investigar as ligações entre dois fatores importantes no AUD e recaída: sono alterado, especificamente sono de movimento rápido dos olhos (REM) e má regulação emocional.

O uso crônico de álcool está associado à interrupção da continuidade e da estrutura do sono, o que afeta a qualidade de vida relacionada à saúde e contribui para a recaída.10 Estudos polissonográficos (PSG) mostram melhorias com a abstinência prolongada, no entanto, o sono nem sempre retorna aos níveis normais e alterações do sono são preditores de recaída.11-13 Nossos pesquisadores e outros demonstraram que o sono REM é persistentemente maior na recuperação de pacientes com AUD em relação aos controles saudáveis ​​(CTL), sugerindo alterações crônicas na homeostase do sono REM,2,10,13,14 que provavelmente são desadaptativas. É importante ressaltar que o excesso de duração e intensidade do sono REM (alta pressão REM) são preditores de recaída.15,16 A atenção se concentrou principalmente na continuidade do sono e nas medidas de sono de ondas lentas na recuperação do AUD. O significado funcional do excesso de sono REM no AUD é pouco compreendido.

Nossos investigadores e outros1,17,18 também descobriram que indivíduos com TEA apresentam déficits na regulação emocional, incluindo embotamento afetivo e hiporesponsividade mesocorticolímbica a estímulos emocionais (i.e. reatividade emocional amortecida), que contribuem para o aumento do desejo e recaída.19,20 Uma literatura emergente relaciona o sono REM com a regulação emocional neural.21-26 Um modelo homeostático proposto26 postula que a neurobiologia única do sono REM (por exemplo, ativação colinérgica combinada com supressão adrenérgica) permite que ela cumpra um papel na promoção do funcionamento emocional adaptativo no dia seguinte. Em apoio a esse modelo, a redução seletiva do sono REM em indivíduos saudáveis ​​leva à hiper-reatividade no dia seguinte a estímulos emocionais.27 Além disso, menor atividade eletroencefalográfica (EEG) pré-frontal gama (30-40 Hz) no sono REM, indexando atividade adrenérgica central reduzida,28 relaciona-se com reatividade mais apropriada às emoções, atividade reduzida da amígdala (AMYG) e aumento funcional do córtex pré-frontal ventromedial (vmPFC). conectividade no dia seguinte.29 Nossos dados piloto sugerem que a atividade adrenérgica central não é efetivamente suprimida no sono REM (gama frontal superior), sugerindo que o link de recalibração emoção-sono REM é disfuncional no AUD.

Nossos pesquisadores, portanto, propõem aqui que o sono REM em pacientes em recuperação de AUD é desadaptativo para a regulação emocional, afetando as vias neurais do processamento emocional, contribuindo para sua má regulação emocional. Baker e Műller-Oehring combinam seus conhecimentos em AUD, sono, fMRI e pesquisa de emoções e usam um novo projeto experimental contrabalançado dentro do sujeito com duas condições experimentais: sono ininterrupto e redução seletiva do sono REM, cada um seguido por uma varredura matinal de fMRI . Nossos investigadores investigarão as relações entre as medidas de PSG do sono, especificamente o sono REM, e o funcionamento emocional do dia seguinte (fMRI) em pacientes com AUD, abstinentes por > 6 meses, em comparação com CTL pareados por idade e sexo. Nossos investigadores também avaliarão se até que ponto os indivíduos com AUD demonstram uma capacidade de normalizar a regulação emocional neural após um desafio de redução do sono REM está relacionado à normalização das medidas comportamentais de reatividade emocional, capacidade de controle regulatório e níveis de desejo.

Objetivo 1: Sono ininterrupto: Determinar as relações entre o sono e o funcionamento emocional neural do dia seguinte no AUD. Hipótese (H)1: (a) Em relação ao CTL, AUD terá pior qualidade de sono (duração mais curta do sono, mais despertares) e características exageradas do sono REM (excesso de duração e intensidade [número de movimentos oculares]) e (b) embotado a seguir tom emocional negativo do dia definido como reatividade neural reduzida ao conteúdo emocional (responsividade mesolímbica atenuada e menos conectividade funcional entre as redes emocionais [amígdala-PFC]), H2: Gama pré-frontal do sono REM mais alto (> 30 Hz) A atividade do EEG prediz prejuízo no dia seguinte engajamento mPFC e controle de cima para baixo da amígdala em AUD e CTL.

Objetivo 2: Interrupção do sono REM: Determinar os efeitos diretos da redução experimental do sono REM no funcionamento emocional neural do dia seguinte no AUD. H3: Em AUD e CTL, a redução específica do sono REM aumentará a reatividade emocional do dia seguinte e a conectividade funcional amígdala-PFC em relação ao sono ininterrupto. H4: Após a redução do sono REM, a capacidade de resposta emocional no dia seguinte e a conectividade funcional amígdala-PFC no ALC serão semelhantes às do CTL após o sono ininterrupto. H5: No AUD, maior responsividade do sistema emocional à manipulação do sono REM (i.e. maior aumento na reatividade emocional em relação à condição de sono ininterrupto), será associado a melhores medidas comportamentais de reatividade emocional e regulação em tarefas de fMRI e diminuição do desejo.

Juntos, esses estudos podem avançar na compreensão das ligações mecanísticas entre os processos de sono e a função cerebral emocional no AUD. Os resultados informarão um aplicativo R01 destinado a investigar os efeitos da manipulação do sono como um caminho para redefinir os circuitos de regulação emocional neural para prevenção de recaídas.

ESTRATÉGIA DE PESQUISA 2. Significado O transtorno do uso de álcool (AUD) é um transtorno recidivante crônico complexo e multideterminístico sofrido por 9,8 milhões de homens e 5,3 milhões de mulheres nos EUA.4 Globalmente, o AUD é o mais prevalente de todos os transtornos por uso de substâncias, associado a custos substanciais ao sistema de saúde e à sociedade devido à perda de produtividade, lesões, aposentadoria precoce e mortalidade.30 Em 2010, o custo do uso excessivo de álcool nos Estados Unidos foi de US$ 249 bilhões. 31 As taxas de remissão são baixas, com menos de 50% das pessoas com AUD atingindo a remissão após vários anos de acompanhamento.32 Quebrar o ciclo de recaída é uma meta crítica das atuais abordagens farmacológicas e outras abordagens de tratamento, mas com sucesso limitado.5 A interrupção do sono é onipresente em pacientes com AUD e persiste por anos em sobriedade; está associado a uma má qualidade de vida, problemas psicossociais, ideação suicida e risco de recaída.33,34 Não se sabe como a interrupção do sono aumenta o risco de recaída e as terapias existentes que visam a insônia não necessariamente reduzem a recaída, embora melhorem o funcionamento.33 De fato, o significado funcional de muitos aspectos do sono perturbado no AUD permanece obscuro. Há uma necessidade de descobrir os processos psicofisiológicos que ligam o distúrbio do sono e a recaída, que podem ser alvos do tratamento do AUD. O significado desta proposta reside na investigação combinada da fisiologia do sono e das vias de regulação emocional neural para determinar se o link de regulação sono-emoção REM é disfuncional no AUD. As descobertas informarão uma proposta futura do R01 para aproveitar o poder do sono para restaurar o equilíbrio emocional, reduzir a recaída e levar a um melhor gerenciamento do AUD.

Concentre-se no sono REM em AUD abstinente. O sono ruim é comum no AUD durante períodos de bebida, abstinência aguda, subaguda e abstinência crônica.13 Os distúrbios do sono podem persistir por anos na sobriedade, com longa latência de início do sono, fragmentação do sono e anormalidades proeminentes nas medidas polissonográficas (PSG) do sono de ondas lentas (SWS) e sono REM.34 Dois estudos longitudinais mostraram déficits em SWS e excesso de sono REM no início da abstinência, persistindo na sobriedade,13,35 com excesso de sono REM mesmo aos 27 meses.13 Nossos investigadores também mostraram excesso de sono REM (dados do piloto) em AUD estudados até 2 anos de sobriedade em relação aos controles correspondentes,2 apoiando outros.36-38 As diferenças do sono REM não estavam relacionadas ao número de dias de abstinência, sugerindo que essa alteração do sono não é um efeito rebote devido à abstinência alcoólica e pode refletir alterações induzidas pelo álcool nos processos neurobiológicos do sono.10 O excesso de sono REM, portanto, provavelmente reflete um estado insalubre que é desadaptativo. O aumento da pressão do sono REM (mais densidade REM, menor latência para o sono REM e/ou mais sono REM) prediz recaída (revisado em 39): Aumento da "pressão REM" na admissão previu recaída em 80% do AUD no acompanhamento de 3 meses .16 Da mesma forma, outros descobriram que o aumento da pressão REM na abstinência precoce previu recaída 6 meses depois, com 70% de classificação correta.38 Assim, as anormalidades do sono REM (sono REM aumentado e densidade REM) conceituadas como maior pressão REM, são evidentes por muito tempo na sobriedade no AUD e preveem recaída; no entanto, o significado funcional das anormalidades do sono REM no AUD é pouco compreendido. Nossos pesquisadores levantam a hipótese de que a regulação emocional ineficaz relacionada ao sono REM é um caminho para o desejo e a recaída.

Sono REM saudável e regulação emocional. O sono é fundamental para o bem-estar emocional e desempenha um papel adaptativo no processamento das emoções diárias (revisado em 40, 41). O sono REM, em particular, tem um papel crucial na modulação da emoção.21-26 Durante o sono REM, há ativação seletiva de regiões cerebrais relacionadas à emoção que estão envolvidas no processamento emocional durante a vigília (por exemplo, amígdala).42,43 De acordo com a hipótese da homeostase emocional do sono REM, o estado neurobiológico único do sono REM permite que ele promova o funcionamento emocional adaptativo no dia seguinte.21 A emoção pode ser dissociada da memória durante o sono REM44-47 e o sono REM serve a uma função de "recalibração da emoção", preparando regiões-chave do cérebro antes de uma experiência emocional para garantir a reação apropriada.21 Há suporte para esses dois papéis hipotéticos do sono REM em níveis comportamentais e neurais.22,23,27,29,48 Após uma noite de sono tranquilo, a reatividade emocional subjetiva e a reatividade da amígdala a estímulos emocionais previamente encontrados (pré-sono) diminuíram e a conectividade entre a amígdala e o córtex pré-frontal ventromedial aumentou.29 Em contraste, a reatividade da amígdala aos estímulos emocionais aumentou ao longo de um dia de vigília em comparação com o primeiro encontro (manhã). É importante ressaltar que os participantes com os níveis mais baixos de atividade EEG pré-frontal gama de alta frequência do sono REM (um marcador indireto validado de atividade adrenérgica central28,49-51) mostraram a maior diminuição durante a noite na reatividade emocional. Esse efeito foi específico para frequência gama, locais frontais e sono REM.29 Além disso, a redução seletiva do sono REM amplifica a reatividade comportamental e emocional neural a estímulos visuais em indivíduos saudáveis.27 Esses achados demonstram a importância da fisiologia saudável do sono REM na regulação das emoções do dia seguinte. A maioria dos estudos foi realizada em indivíduos saudáveis ​​com fisiologia do sono REM intacta. Aqui, nossos investigadores se baseiam na teoria atual que sustenta um efeito causal do sono REM saudável na regulação emocional para investigar as relações no AUD. A fisiologia do sono REM é alterada no AUD abstinente, mas se contribui para a regulação emocional desadaptativa (ou seja, tem consequências funcionais) é desconhecida e é o foco desta proposta.

Regulação da emoção em AUD. A emoção desempenha um papel na motivação do comportamento. O álcool tem um alto valor reforçador, pode alterar o humor e aliviar temporariamente os sentimentos de ansiedade. O consumo crônico excessivo é acompanhado por muitas mudanças emocionais, variando de apatia e monotonia emocional a déficits na compreensão de informações emocionais.18,52 De acordo com o modelo de dependência de Koob,53 ciclos repetidos de bebida e abstinência resultam em uma regulação negativa alostática dos sistemas cerebrais, mantendo o tom emocional que então leva a um ciclo de estado emocional negativo e ao aumento da bebida motivada pelo alívio. Esses estados emocionais negativos persistem na abstinência.54 Consequentemente, déficits no processamento de emoções são frequentemente observados em AUD55-61 acompanhados por anormalidades específicas na estrutura e função das redes neurais que regulam a emoção.62,63 Neuroanatomicamente, os efeitos de reforço e recompensa do álcool são transmitidos por meio de projeções dopaminérgicas e glutamatérgicas no sistema mesolímbico corticoestriatal, que se origina nos nódulos do mesencéfalo e se conecta ao sistema límbico através do núcleo accumbens, amígdala e hipocampo, e ao córtex pré-frontal medial. 64,65 Déficits nas regiões pré-frontais afetam o processamento de ordem superior (de cima para baixo) dos estados emocionais. AUD (em relação ao CTL) mostra menos ativação do cíngulo anterior durante a decodificação de expressões faciais emocionais negativas.60 Nossos investigadores observaram baixa ativação pré-frontal para conteúdo emocional positivo no AUD (em relação ao CTL), somando-se ao modelo de downregulation do sistema de monitoramento frontal no AUD, mesmo para emoções positivas. Assim, as regiões pré-frontais desempenham um papel no controle regulatório do comportamento relacionado à emoção66 e seu envolvimento está inversamente relacionado à atividade da amígdala.67 É plausível que as deficiências emocionais no AUD sejam devidas a um circuito disfuncional da amígdala pré-frontal - o mesmo circuito envolvido na homeostase emocional do sono REM. O sono REM mal-adaptativo no AUD (excesso de sono REM; características REM exageradas; alta atividade EEG pré-frontal gama REM) (dados piloto) pode contribuir para a homeostase emocional desequilibrada, associada à regulação pré-frontal-amígdala prejudicada.

Os sistemas de emoção e recompensa interagem intimamente.68. Estímulos de incentivo provocam comportamento de aproximação. As pistas do álcool ganham destaque de incentivo com o desenvolvimento de AUD (teoria de destaque de incentivo69) e podem iniciar comportamentos de bebida e diminuir a capacidade de resposta à emoção negativa.70 Neuroadaptações (regulação positiva da recompensa estriatal ventral e regulação negativa das vias emocionais límbicas18) que ocorrem com o consumo crônico de álcool53,71 são cruciais para o tom emocional negativo no AUD, contribuindo para o aumento do desejo e recaída.1,17,18,63,72-75 Diferenças sexuais. Homens e mulheres processam emoções de maneira diferente.76,77 As mulheres AUD têm 2 a 3 vezes mais chances de ter transtornos de humor do que os homens, e os homens AUD têm duas vezes mais chances de ter transtornos de personalidade antissocial.59 Tanto o AUD masculino quanto o feminino têm excesso de sono REM em comparação com os controles (Tabela 1).2 Não se sabe se a via emocional do sono REM funciona de maneira diferente em homens e mulheres em indivíduos saudáveis ​​ou AUD: nossos investigadores explorarão essa possibilidade, que pode levar a insights sobre o que pode motivar diferencialmente homens e mulheres a abusar do álcool.78-80 Em resumo, nossos investigadores se baseiam na literatura mostrando (1) excesso de sono REM e (2) déficits no processamento de emoções no AUD, ambos ligados à recaída. Nossos pesquisadores exploram se o sono REM mal-adaptativo leva à degradação da regulação emocional dependente do sono, contribuindo para o desequilíbrio emocional em indivíduos com AUD vulneráveis ​​a dificuldades de regulação emocional.

3. INOVAÇÃO Há inovação teórica e metodológica. A inovação reside em: (1) avaliação dos mecanismos que ligam as características do sono REM e a desregulação emocional no AUD. Os resultados podem avançar a pesquisa além dos caminhos mecanísticos singulares em direção aos caminhos integrados em vários níveis, potencialmente levando a novas intervenções para transformar o AUD de um distúrbio recidivante recorrente em um distúrbio tratável e gerenciável por meio de modificações emocionais do sono; (2) uso inovador do protocolo experimental de redução do sono REM para investigar diretamente o papel potencial do sono REM na desregulação emocional no AUD.

4. ABORDAGEM 4.1. Estudos preliminares. Sono duplo e estudos de ressonância magnética em AUD. Investigadores (Colrain, Baker) examinaram o sono PSG e a estrutura cerebral em AUD e comparação CTL.2,81,82 Os dados PSG são mostrados na Tabela 1. AUD teve mais despertares, Estágio 1, menos SWS (particularmente masculino AUD) e mais REM (masculino e feminino). O sono REM não se correlacionou com o tempo desde a última bebida, sugerindo que o excesso de sono REM não é um efeito rebote após a remoção do álcool. A Figura 1 mostra a potência frontal do EEG no sono REM. A potência gama de alta frequência foi maior em AUD do que em CTL. Nossos investigadores levantam a hipótese de que o gama REM mais alto (marcador indireto de atividade adrenérgica associado a uma regulação emocional do sono REM menos eficaz29) estará associado ao comprometimento do mPFC e ao controle descendente da amígdala no AUD.

O sono REM prediz a recaída. Em outra amostra de AUD (n=21, 9 mulheres83,84) estudada com PSG múltipla ao longo de 6 meses de recuperação, o sono REM tendeu a ser maior naqueles que tiveram recaída posteriormente, corroborando a literatura.16,38 Esses dados do sono mostram 1) sono REM anormal em AUD abstinente (quantidade excessiva e alta potência gama frontal do sono REM) e 2) nossa experiência em recrutar e estudar PSG em AUD em várias visitas.

Regulação emocional em AUD.1 Usando fMRI, MPI-Müller-Oehring encontrou evidências de um sistema de regulação emocional pré-frontal disfuncional em AUD abstinente (n=26). A Figura 2 (painel superior) não mostra nenhuma resposta límbica do mesencéfalo à interferência1 de Stroop de palavra de cor neutra em AUD e CTL, mas uma resposta significativamente aprimorada a álcool e palavras emocionais em AUD (mas não CTL). O padrão oposto ocorreu para a ativação pré-frontal (painel inferior): o CTL ativou as regiões de controle pré-frontal para superar a interferência da emoção e do conteúdo da palavra alcoólica, mas o AUD mostrou uma resposta dlPFC atenuada. Essa regulação negativa do sistema de monitoramento frontal é a chave para o déficit de regulação emocional no AUD. Nossos investigadores usarão essa tarefa de fMRI para testar se a desregulação emocional no AUD está ligada ao sono REM disfuncional e à atividade EEG pré-frontal particularmente aumentada. Desejo: A hipoativação frontal junto com a hiperativação límbica do mesencéfalo sensibilizada pelo álcool, que se sobrepõe à emoção negativa, representam um mecanismo neural através do qual a desregulação emocional pode levar ao desejo pelo álcool. Consequentemente, no AUD, maior desejo de álcool correlacionou-se com maior atividade mesolímbica relacionada ao álcool (r = 0,39, p = 0,025) e atividade pré-frontal relacionada à emoção embotada (dlPFC) (r = 0,45, pFDR corrigido = 0,011) .1 Reatividade emocional no AUD.17 Figura 3, painel superior: A visualização de imagens de álcool e emoções durante fMRI ativou as regiões mesolímbico-corticoestriadas, em particular o gius parahipocampal, amígdala, tálamo, estriado dorsal, ínsula e regiões occipitais e área facial fusiforme ( AFF). A ativação das regiões de recompensa talamostriatais se sobrepõe às imagens de emoção e álcool, fornecendo um vínculo neurofuncional para o processamento de emoção e recompensa. Painel inferior: Comparado ao CTL, o AUD mostrou ínsula romba e reatividade do PFC à emoção, embora processasse claramente rostos emocionais (por exemplo, área facial fusiforme ativada, regiões parahipocampais e linguais, ainda mais do que no CTL). Desejo: No AUD, o desejo se correlacionou com maior atividade estriatal para quadros de álcool (Rho = 0,71, p=0,048); ver também 85. Esses dados piloto de fMRI ativados por tarefas mostram 1) os sistemas cerebrais sobrepostos de emoções alcoólicas no AUD, 2) regulação emocional deficiente frontal de cima para baixo e reatividade emocional mesolímbica alterada são caminhos potenciais para o desejo e a recaída.