Spánek a emoční reaktivita při poruše užívání alkoholu (SEAS)

SPECIFICKÉ CÍLE Porucha užívání alkoholu (AUD) je mnohostranná, chronická recidivující porucha, kterou ve Spojených státech trpí 9,8 milionu mužů a 5,3 milionu žen.4 Současné léčebné přístupy se setkaly s pouze omezeným úspěchem v prevenci relapsu,5 ačkoli nedávno bylo prokázáno, že farmakoterapie, která zlepšuje spánek u AUD, pomáhá udržet abstinenci.6-9 Zacílení na vícerozměrné dráhy může účinněji léčit AUD a zabránit relapsu než cílení na singulární dráhy. Zde se naši vyšetřovatelé zaměřují na zkoumání spojení mezi dvěma faktory důležitými pro AUD a relapsem: změněný spánek, konkrétně spánek s rychlým pohybem očí (REM) a špatná regulace emocí.

Chronické užívání alkoholu je spojeno s narušenou kontinuitou a strukturou spánku, což ovlivňuje kvalitu života související se zdravím a přispívá k relapsu.10 Polysomnografické studie (PSG) ukazují zlepšení s prodlouženou abstinencí, ale spánek se ne vždy vrátí k normálním úrovním a změny spánku jsou prediktory relapsu.11-13 Naši výzkumníci a další prokázali, že REM spánek je trvale vyšší u zotavujících se pacientů s AUD ve srovnání se zdravými kontrolami (CTL), což naznačuje chronické změny homeostázy REM spánku,2,10,13,14, které jsou pravděpodobně maladaptivní. Důležité je, že nadměrné trvání a intenzita REM spánku (vysoký REM tlak) jsou prediktorem relapsu.15,16 Pozornost se při obnově AUD soustředila především na kontinuitu spánku a měření pomalého spánku. Funkční význam nadměrného REM spánku u AUD je špatně pochopen.

Naši výzkumníci a další1,17,18 také zjistili, že jedinci AUD vykazují deficity v regulaci emocí, včetně afektivního zploštění a mezokortikolimbické hyporeaktivity na emocionální podněty (tj. tlumená emoční reaktivita), které přispívají ke zvýšené bažení a relapsu.19,20 Objevující se literatura spojuje REM spánek s regulací nervových emocí.21-26 Navrhovaný homeostatický model26 předpokládá, že jedinečná neurobiologie REM spánku (např. cholinergní aktivace kombinovaná s adrenergní supresí) umožňuje plnit roli při podpoře adaptivního emocionálního fungování příštího dne. Na podporu tohoto modelu vede selektivní redukce REM spánku u zdravých subjektů k hyperreaktivitě následujícího dne na emocionální podněty.27 Také nižší prefrontální gama (30-40Hz) elektroencefalografická (EEG) aktivita v REM spánku, indexování snížené centrální adrenergní aktivity,28 souvisí s vhodnější reaktivitou na emoce, sníženou aktivitou amygdaly (AMYG) a zvýšenou funkční ventromediální prefrontální kůrou (vmPFC). konektivita druhý den.29 Naše pilotní data naznačují, že centrální adrenergní aktivita není účinně potlačena v REM spánku (vyšší frontální gama), což naznačuje, že rekalibrační spojení REM spánku a emocí je u AUD nefunkční.

Naši výzkumníci zde proto navrhují, že REM spánek u zotavujících se pacientů s AUD je maladaptivní pro regulaci emocí, ovlivňuje nervové dráhy zpracování emocí, což přispívá k jejich špatné regulaci emocí. Baker a Műller-Oehring spojují své odborné znalosti v oblasti AUD, spánku, fMRI a výzkumu emocí a používají nový experimentální v rámci subjektu, vyvážený design se dvěma experimentálními podmínkami: nepřerušovaný spánek a selektivní redukce REM spánku, po každé následuje ranní sken fMRI. . Naši výzkumníci budou zkoumat vztahy mezi mírami PSG spánku, konkrétně spánkem REM, a emočním fungováním příštího dne (fMRI) u pacientů s AUD, kteří abstinují > 6 měsíců, ve srovnání s CTL odpovídající věku a pohlaví. Naši vyšetřovatelé také vyhodnotí, zda míra, do jaké AUD jedinci prokazují schopnost normalizovat nervovou emoční regulaci po výzvě redukce REM spánku, souvisí s normalizací behaviorálních měřítek emoční reaktivity, schopnosti regulační kontroly a úrovní bažení.

Cíl 1: Nepřerušovaný spánek: Určete vztahy mezi spánkem a nervovým emočním fungováním následujícího dne u AUD. Hypotéza (H)1: (a) Ve srovnání s CTL bude mít AUD horší kvalitu spánku (kratší doba spánku, více probuzení) a přehnané rysy REM spánku (nadměrná délka a intenzita [počet pohybů očí]) a (b) následující -denní negativní emocionální tonus definovaný jako snížená neurální reaktivita na emocionální obsah (oslabená mezolimbická citlivost a menší funkční konektivita mezi emočními sítěmi [amygdala-PFC]), H2: Vyšší REM spánek prefrontální gama (>30Hz) EEG aktivita předpovídá zhoršení příštího dne Zapojení mPFC a kontrola amygdaly shora dolů v AUD a CTL.

Cíl 2: Narušení REM spánku: Určit přímé účinky experimentálního snížení REM spánku na nervové emocionální fungování následujícího dne u AUD. H3: U AUD a CTL specifická redukce REM spánku zvýší reaktivitu emocí následujícího dne a funkční konektivitu amygdala-PFC vzhledem k nepřerušovanému spánku. H4: Po redukci REM spánku bude emoční odezva následující den a funkční konektivita amygdala-PFC u ALC podobná jako u CTL po nepřerušovaném spánku. H5: U AUD větší citlivost systému emocí na manipulaci s REM spánkem (tj. větší zvýšení emoční reaktivity ve srovnání s nepřerušovaným spánkem), bude spojeno s lepšími behaviorálními měřeními emoční reaktivity a regulace na fMRI úlohách a sníženou touhou.

Společně mohou tyto studie posunout porozumění mechanistických vazeb mezi procesy spánku a emoční mozkovou funkcí u AUD. Zjištění budou informovat aplikaci R01 zaměřenou na zkoumání účinků manipulace se spánkem jako cesty k resetování regulačních obvodů nervových emocí pro prevenci relapsu.

VÝZKUMNÁ STRATEGIE 2. Význam Porucha užívání alkoholu (AUD) je komplexní a multideterministická chronická recidivující porucha, kterou trpí 9,8 milionů mužů a 5,3 milionů žen v USA. na systém zdravotní péče a společnost v důsledku ztráty produktivity, zranění, předčasného odchodu do důchodu a úmrtnosti.30 V roce 2010 byly náklady na nadměrné užívání alkoholu v USA 249 miliard dolarů. 31 Míra remise je nízká, méně než 50 % lidí s AUD dosáhne remise po několika letech sledování.32 Prolomení cyklu recidivy je kritickým cílem současných farmakologických a jiných léčebných přístupů, ale s omezeným úspěchem.5 Narušení spánku je u pacientů s AUD všudypřítomné a přetrvává roky do střízlivosti; je spojena se špatnou kvalitou života, psychosociálními problémy, sebevražednými myšlenkami a rizikem recidivy.33,34 Není známo, jak narušení spánku zvyšuje riziko recidivy a stávající terapie zaměřené na nespavost nemusí nutně recidivu redukovat, ačkoli zlepšují fungování.33 Ve skutečnosti zůstává funkční význam mnoha aspektů narušeného spánku u AUD nejasný. Je potřeba odhalit psychofyziologické procesy, které spojují poruchy spánku a recidivu, což by mohlo být cílem léčby AUD. Význam tohoto návrhu spočívá v kombinovaném zkoumání fyziologie spánku a drah regulace nervových emocí, aby se zjistilo, zda je vazba REM regulace spánku a emocí u AUD dysfunkční. Zjištění budou podkladem pro budoucí návrh R01 využít sílu spánku k obnovení emoční rovnováhy, snížení relapsu a vést k lepší léčbě AUD.

Zaměřte se na REM spánek u abstinujících AUD. Špatný spánek je u AUD častý během období pití, akutního abstinenčního syndromu, subakutní a chronické abstinence.13 Poruchy spánku mohou přetrvávat roky až do střízlivosti s dlouhou latencí nástupu spánku, fragmentací spánku a výraznými abnormalitami v polysomnografických (PSG) měřeních pomalého spánku (SWS) a REM spánku.34 Dvě longitudinální studie prokázaly deficity v SWS a nadbytek REM spánku na začátku abstinence, přetrvávající do střízlivosti,13,35 s nadbytkem REM spánku dokonce ve 27 měsících.13 Naši vyšetřovatelé také prokázali nadměrný REM spánek (pilotní data) v AUD studovaném až 2 roky do střízlivosti ve srovnání s odpovídajícími kontrolami,2 podporujícími ostatní.36-38 Rozdíly ve spánku v REM nesouvisely s počtem dní abstinence, což naznačuje, že tato změna spánku není odrazovým efektem v důsledku odnětí alkoholu a může odrážet alkoholem vyvolané změny v neurobiologických procesech spánku.10 Nadbytek REM spánku proto pravděpodobně odráží nezdravý stav, který je maladaptivní. Zvýšený tlak REM spánku (větší hustota REM, kratší latence do REM spánku a/nebo více REM spánku) předpovídá relaps (přezkoumáno v 39): Zvýšený „tlak REM“ při přijetí předpovídal relaps u 80 % AUD při 3měsíčním sledování .16 Podobně jiní zjistili zvýšený tlak REM u časné abstinence, předpokládaný relaps o 6 měsíců později, se 70% správnou klasifikací.38 Abnormality REM spánku (zvýšený REM spánek a REM hustota) konceptualizované jako vyšší REM tlak jsou tedy evidentní dlouho do střízlivosti u AUD a předpovídají relaps; nicméně funkční význam abnormalit REM spánku u AUD je málo pochopen. Naši výzkumníci předpokládají, že neúčinná emoční regulace související se spánkem REM je jednou z cest k bažení a relapsu.

Zdravý REM spánek a regulace emocí. Spánek je klíčový pro emocionální pohodu a hraje adaptivní roli při zpracování každodenních emocí (přehled v 40, 41). Zejména REM spánek má zásadní roli v modulaci emocí.21-26 Během REM spánku dochází k selektivní aktivaci oblastí mozku souvisejících s emocemi, které se podílejí na emočním zpracování během bdělosti (např. amygdala).42,43 Podle hypotézy emocionální homeostázy REM spánku mu jedinečný neurobiologický stav REM spánku umožňuje podporovat adaptivní emocionální fungování příštího dne.21 Emoce mohou být během REM spánku odděleny od paměti44-47 a REM spánek slouží funkci „rekalibrace emocí“, připravující klíčové oblasti mozku před emočním zážitkem, aby byla zajištěna vhodná reakce.21 Existuje podpora pro tyto dvě předpokládané role REM spánku na behaviorální a neurální úrovni.22,23,27,29,48 Po noci nerušeného spánku se subjektivní emocionální reaktivita a reaktivita amygdaly na dříve zaznamenané (předspánkové) emocionální podněty snížily a zvýšila se konektivita mezi amygdalou a ventromediálním prefrontálním kortexem.29 Naproti tomu reaktivita amygdaly na emocionální podněty se během dne bdělosti zvýšila ve srovnání s prvním setkáním (ránem). Důležité je, že účastníci s nejnižšími hladinami vysokofrekvenční prefrontální gama EEG aktivity REM spánku (ověřený nepřímý marker centrální adrenergní aktivity28,49-51) vykazovali největší noční pokles reaktivity emocí. Tento účinek byl specifický pro gama frekvenci, frontální místa a REM spánek.29 Také selektivní redukce REM spánku zesiluje behaviorální a nervovou emoční reaktivitu na vizuální podněty u zdravých subjektů.27 Tato zjištění ukazují důležitost zdravé fyziologie REM spánku při regulaci emocí příštího dne. Většina studií byla provedena u zdravých jedinců s intaktní fyziologií REM spánku. Zde naši vyšetřovatelé staví na současné teorii podporující kauzální účinek zdravého REM spánku na regulaci emocí, aby prozkoumali vztahy v AUD. Fyziologie REM spánku je u abstinujících AUD změněna, ale zda přispívá k maladaptivní regulaci emocí (tj. má funkční důsledky), není známo a je předmětem tohoto návrhu.

Regulace emocí v AUD. Emoce hrají roli v motivujícím chování. Alkohol má vysokou posilující hodnotu, dokáže změnit náladu a dočasně zmírnit pocity úzkosti. Nadměrné chronické pití je doprovázeno mnoha emočními změnami od apatie a emoční oploštěnosti až po deficity v chápání emočních informací.18,52 Podle Koobova modelu závislosti53 opakované cykly pití a odvykání vedou k alostatické down-regulaci mozkových systémů udržujících emoční tonus, což pak vede k cyklu negativního emočního stavu a zvýšenému pití motivovanému k úlevě. Tyto negativní emoční stavy přetrvávají v abstinenci.54 V souladu s tím jsou u AUD55-61 často pozorovány deficity ve zpracování emocí doprovázené specifickými abnormalitami ve struktuře a funkci neuronových sítí, které regulují emoce.62,63 Neuroanatomicky jsou posilující a odměňující účinky alkoholu přenášeny prostřednictvím dopaminergních a glutamátergních projekcí v mezolimbickém kortikostriatálním systému, který má svůj původ v uzlinách středního mozku a napojuje se na limbický systém prostřednictvím nucleus accumbens, amygdaly a hippocampu a do mediálního prefrontálního kortikostriálního systému. 64,65 Deficity v prefrontálních oblastech ovlivňují zpracování emočních stavů vyššího řádu (shora dolů). AUD (relativně k CTL) vykazují menší aktivaci přední cingulace během dekódování negativních emocionálních výrazů obličeje.60 Naši výzkumníci pozorovali nízkou prefrontální aktivaci na pozitivní emocionální obsah u AUD (vzhledem k CTL), což se přidalo k modelu downregulace frontálního monitorovacího systému u AUD, a to i pro pozitivní emoce. Prefrontální oblasti tedy hrají roli v regulační kontrole chování souvisejícího s emocemi66 a jejich zapojení je nepřímo úměrné aktivitě amygdaly.67 Je pravděpodobné, že emoční poruchy u AUD jsou způsobeny dysfunkčním prefrontálním amygdalovým obvodem - stejným obvodem zapojeným do emoční homeostázy REM spánku. Maladaptivní REM spánek v AUD (nadměrný REM spánek; přehnané REM rysy; vysoká REM gama prefrontální EEG aktivita) (pilotní data) může přispívat k nevyvážené emoční homeostáze spojené s narušenou regulací prefrontální amygdaly.

Systémy emocí a odměn spolu úzce spolupracují.68. Pobídkové podněty vyvolávají přístupové chování. Alkoholové narážky získávají pobídkový význam s rozvojem AUD (teorie motivační nápadnosti69) a mohou iniciovat chování při pití a snížit citlivost na negativní emoce.70 Neuroadaptace (upregulace ventrální striatální odměny a downregulace drah limbických emocí18), ke kterým dochází při chronické konzumaci alkoholu53,71 jsou rozhodující pro negativní emocionální tón u AUD, přispívají ke zvýšené touze a relapsu.1,17,18,63,72-75 Pohlavní rozdíly. Muži a ženy zpracovávají emoce odlišně.76,77 Ženy AUD mají 2-3krát vyšší pravděpodobnost poruch nálady než muži a muži AUD mají dvakrát vyšší pravděpodobnost antisociálních poruch osobnosti.59 Muži i ženy AUD mají nadbytek REM spánku ve srovnání s kontrolami (tabulka 1).2 Není známo, zda REM spánko-emocionální dráha funguje odlišně u mužů a žen u zdravých subjektů nebo subjektů s AUD: naši výzkumníci tuto možnost prozkoumají, což může vést k pochopení toho, co může odlišně motivovat muže a ženy ke zneužívání alkoholu.78-80 Stručně řečeno, naši výzkumníci vycházejí z literatury ukazující (1) nadbytek REM spánku a (2) deficity ve zpracování emocí u AUD, obojí spojené s relapsem. Naši vyšetřovatelé zkoumají, zda maldaptivní REM spánek vede k degradované regulaci emocí v závislosti na spánku, což přispívá k emoční nerovnováze u jedinců s AUD, kteří jsou náchylní k potížím s emoční regulací.

3. INOVACE Existuje jak teoretická, tak metodologická inovace. Inovace spočívá v: (1) posouzení mechanismů spojujících rysy REM spánku a emoční dysregulaci u AUD. Výsledky by mohly posunout výzkum nad rámec singulárních mechanistických cest směrem k víceúrovňovým integrovaným cestám, což by mohlo vést k novým intervencím k transformaci AUD z recidivující recidivující poruchy na léčitelnou, zvládnutelnou poruchu prostřednictvím modifikací spánku a emocí; (2) nové použití experimentálního protokolu redukce REM spánku k přímému zkoumání potenciální role REM spánku při emoční dysregulaci u AUD.

4. PŘÍSTUP 4.1. Předběžné studie. Studie duálního spánku a MRI u AUD. Vyšetřovatelé (Colrain, Baker) zkoumali PSG spánek a strukturu mozku v AUD a srovnání CTL.2,81,82 PSG údaje jsou uvedeny v tabulce 1. AUD měl více probuzení, stadium 1, méně SWS (zejména mužské AUD) a více REM (muži a ženy). REM spánek nekoreloval s dobou od posledního pití, což naznačuje, že nadbytek REM spánku není odrazovým efektem po odstranění alkoholu. Obrázek 1 ukazuje výkon čelního EEG v REM spánku. Vysokofrekvenční gama výkon byl vyšší v AUD než CTL. Naši výzkumníci předpokládají, že vyšší REM gama (nepřímý marker adrenergní aktivity spojený s méně účinnou emoční regulací REM spánku29) bude spojen s narušeným zapojením mPFC a kontrolou amygdaly shora dolů u AUD.

REM spánek předpovídá relaps. V dalším vzorku AUD (n=21, 9 žen83,84) studovaných s mnohočetným PSG během 6 měsíců zotavení měl REM spánek tendenci být vyšší u těch, kteří později recidivovali, což podporuje literaturu.16,38 Tyto údaje o spánku ukazují 1) abnormální REM spánek u abstinujících AUD (nadměrné množství a vysoká frontální gama síla REM spánku) a 2) naše zkušenosti s náborem a studiem PSG v AUD během více návštěv.

Regulace emocí u AUD.1 Pomocí fMRI našel MPI-Müller-Oehring důkazy pro dysfunkční prefrontální systém regulace emocí u abstinujících AUD (n=26). Obrázek 2 (horní panel) ukazuje žádnou mezimozko-limbickou reakci na neutrální barevně-slovo Stroopovu interferenci1 v AUD a CTL, ale významně zvýšenou reakci na alkoholová a emoční slova v AUD (ale ne CTL). Opačný vzorec nastal u prefrontální aktivace (spodní panel): CTL aktivovala prefrontální kontrolní oblasti, aby překonala interferenci z emocí a obsahu alkoholických slov, ale AUD vykazovala otupenou reakci dlPFC. Tato downregulace frontálního monitorovacího systému je klíčem k deficitu regulace emocí u AUD. Naši výzkumníci využijí tento úkol fMRI k testování, zda je dysregulace emocí u AUD spojena s dysfunkčním REM spánkem a zvláště zvýšenou prefrontální gama EEG aktivitou. Bažení: Frontální hypoaktivace spolu s alkoholem senzibilizovanou hyperaktivací středního mozku a končetin, která se překrývá s negativní emocí, představuje nervový mechanismus, jehož prostřednictvím může emoční dysregulace vést k touze po alkoholu. V souladu s tím u AUD vyšší touha po alkoholu korelovala s vyšší mezolimbickou aktivitou související s alkoholem (r=0,39, p=0,025) a prefrontální aktivitou související s otupenými emocemi (dlPFC) (r=0,45, korigováno pFDR=0,011). .1 Emoční reaktivita v AUD.17 Obrázek 3, horní panel: Prohlížení alkoholových a emočních obrázků během fMRI aktivovaných mezolimbických-kortikostriatálních oblastí, zejména parahipokampálního gyus, amygdaly, thalamu, dorzálního striata, insuly a okcipitálních oblastí a vřetenové oblasti obličeje ( FFA). Aktivace thalamostriatálních oblastí odměny se překrývala pro obrázky emocí a alkoholu, což poskytuje neurofunkční spojení pro zpracování emocí a odměny. Spodní panel: Ve srovnání s CTL vykazoval AUD tupou ostrost a reaktivitu PFC na emoce, ačkoli jasně zpracovávaly emocionální tváře (např. aktivovaná vřetenovitá oblast obličeje, parahippokampální a lingvální oblasti, dokonce více než v CTL). Bažení: U AUD toužení korelovalo s větší striatální aktivitou k obrázkům alkoholu (Rho=0,71, p=0,048); viz také 85. Tato pilotní data fMRI aktivovaná úkolem ukazují 1) překrývající se mozkové systémy alkohol-emoce v AUD, 2) špatná frontální regulace emocí shora dolů a změněná reaktivita mezolimbických emocí jsou potenciálními cestami k bažení a relapsu.