肝内胆管癌（ICC）におけるデュルバルマブおよびトレメリムマブとプラチナベースの化学療法 (ICC)

包含基準:

被験者は、この研究に参加するには、以下の該当する包含基準をすべて満たす必要があります。

1. -組織学的/細胞学的に確認され、診断された肝内胆管癌

2. -RECIST 1.1に基づいて測定可能な疾患であり、高リスク（切除および再発）と互換性のある1つ以上の放射線学的特徴がありますが、集学的腫瘍委員会（外科腫瘍医、放射線科医、および内科腫瘍医の最小）会議ごとに技術的に切除可能と見なされます。 高リスク機能には、次の基準の少なくとも 1 つが含まれます。

   • 全身療法による術前の腫瘍縮小が有効な大きな腫瘍 (> 5cm)

   • 技術的に切除可能と考えられるT1b-T4腫瘍
   • 多巣性腫瘍/同じ葉に限定された衛星病変を伴う腫瘍で、技術的に切除可能であると考えられています
   • 技術的に切除可能と考えられる疑わしいまたは関与するリンパ節 (N1)
   • -技術的に切除可能と見なされる血管への関与/浸潤を伴う腫瘍
   • 肝外転移なし
3. -インフォームドコンセントフォーム（ICF）およびこのプロトコルに記載されている要件と制限への準拠を含む、署名されたインフォームドコンセントを提供できる。 スクリーニング評価を含むプロトコル関連の手順を実行する前に、患者/法定代理人から書面によるインフォームドコンセントと現地で必要な承認 (例: 米国の健康保険の相互運用性と責任に関する法律)。
4. 研究登録時の年齢が18歳以上の成人男性または女性
5. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1
6. > 6ヶ月の平均余命
7. 体重 >30 kg

8. 以下に定義する適切な正常臓器および骨髄機能：

   • ヘモグロビン≧10.0g/dL
   • 絶対好中球数 (ANC ≥1.5 x 109/L (> 1500/mm3)
   • 血小板数 ≥100 x 109/L (>75,000/mm3)
   • -血清ビリルビン≤1.5 x 施設の正常上限（ULN）。 これは、ギルバート症候群（溶血または肝臓の病理がない場合、主に非抱合型の持続性または再発性の高ビリルビン血症）が確認された患者には適用されず、スポンサーと相談した場合にのみ許可されます。
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2.5 x 制度上の正常上限値 測定されたクレアチニンクリアランス (CL) >60 mL/min または 計算されたクレアチニンクリアランス CL >60 mL/min (Cockcroft-Gault 式による) (Cockcroft and Gault 1976)またはクレアチニンクリアランスの決定のための24時間尿収集による

9. -閉経後の状態の証拠、または女性の閉経前患者の尿または血清妊娠検査が陰性。 女性は、別の医学的原因がなく 12 か月間無月経である場合、閉経後と見なされます。 次の年齢別の要件が適用されます。

   • 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経であり、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンのレベルが施設の閉経後の範囲にある場合、閉経後と見なされます。外科的滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）を受けた。
   • 50 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経である場合、1 年以上前に最後の月経を伴う放射線誘発性閉経を経験した場合、最後の月経を伴う化学療法誘発性閉経を経験した場合、閉経後と見なされます。 1年以上前の月経、または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術または子宮摘出術）を受けた。
10. -患者は、治療を受けることを含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができ、フォローアップを含む予定された訪問と検査。
11. アーカイブ腫瘍組織サンプルまたは新たに取得したコアまたは以前に照射されていない腫瘍病変の切除生検を提供します。 組織ブロックが望ましいですが、染色されていないカット スライドも使用できます。 さらに、少なくとも 2 サイクルの治療後に生検を受けることを受け入れる必要があります。 4 サイクル後に外科的切除を受けない患者は、別の生検を受けるようにアドバイスされます。

除外基準:

1. -境界切除可能な肝内胆管癌に対して以前に局所（手術、放射線、塞栓術）または全身療法を受けたことがあります。
2. -過去3か月間に治験薬を使用した別の臨床研究に参加した。
3. -別の臨床研究への同時登録。ただし、それが観察的（非介入的）臨床研究であるか、介入研究のフォローアップ期間中の場合を除きます。
4. 膨大部がん、肝外胆管がん、または胆嚢がんを患っている。
5. -遠隔（非所属リンパ節）を含む遠隔肝外転移性疾患の患者。 注: 所属リンパ節は腫瘍部位によって異なります。左側の病変の場合、所属リンパ節には下横隔膜、肺門、および胃肝リンパ節が含まれます。 右側病変の場合、所属リンパ節には、十二指腸門部および膵臓周囲リンパ節が含まれます。
6. -腺癌または腺癌/肝細胞癌との混合組織型を除く、他の組織学的サブタイプがあります。
7. -脱毛症、白斑、および選択基準で定義された検査値を除く、以前の抗がん療法による未解決の毒性NCI CTCAEグレード> 2。
8. グレード2以上の神経障害を有する患者は、治験依頼者治験責任医師と相談した後、ケースバイケースで評価されます。
9. デュルバルマブまたはトレメリムマブによる治療によって悪化することが合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する患者は、治験依頼者である治験責任医師と相談した後にのみ含めることができます。 -治療する医師によって判断された、プラチナベースのダブレット化学療法の使用に対する医学的禁忌。
10. . -治験薬の初回投与前28日以内の主要な外科的処置（治験責任医師が定義）。
11. 同種臓器移植の歴史。

12. -アクティブまたは以前に記録された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患[例：大腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、グレーブス病、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎など])。 以下は、この基準の例外です。

    •白斑または脱毛症の患者

    • ホルモン補充療法で安定している甲状腺機能低下症（例：橋本症候群後）の患者

    • 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
    • -過去5年間に活動性疾患のない患者が含まれる可能性がありますが、治験担当医師との相談後にのみ
    • 食事のみで管理されているセリアック病患者
13. 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、制御不能な高血圧、不安定狭心症、心不整脈、間質性肺疾患、下痢に関連する深刻な慢性胃腸疾患、または精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患。研究要件の遵守を制限する、有害事象を引き起こすリスクを大幅に高める、または患者が書面によるインフォームドコンセントを提供する能力を損なう。
14. -活動性の原発性免疫不全の病歴。

15. 以下を除く別の原発性悪性腫瘍の病歴

    • 治癒目的で治療され、IPの初回投与の3年以上前に既知の活動性疾患がなく、再発の可能性が低い悪性腫瘍

    • 適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子で、疾患の証拠がない

    • 疾患の証拠のない適切に治療された上皮内癌

16. -結核を含む活動性感染症（病歴、身体検査およびX線所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核検査）、B型肝炎（既知の陽性HBV表面抗原（HBsAg）の結果）、過去または解決されたHBV感染の患者(B 型肝炎コア抗体 [抗 HBc] の存在および HBsAg の非存在として定義される) は適格です。 C型肝炎、C型肝炎（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。 スクリーニング時にHIV検査は必要ありませんが、既知のHIV疾患を持つ患者は研究から除外されます。

17. -デュルバルマブまたはトレメリムマブの初回投与前14日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用。 以下は、この基準の例外です。

    • 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射 (関節内注射など)

    • プレドニゾンまたはその同等物が1日あたり10mgを超えない生理学的用量の全身性コルチコステロイド
    • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例：CTスキャンの前投薬）
18. -治験薬の初回投与前30日以内に弱毒化生ワクチンを受領した。 注: 患者は、登録されている場合、治験薬の投与中および治験薬の最終投与後 30 日以内に生ワクチンを受けるべきではありません。
19. -妊娠中または授乳中の女性患者、または生殖能力のある男性または女性患者で、スクリーニングからデュルバルマブ単剤療法の最終投与から90日後まで、またはデュルバルマブ+トレメリムマブ併用療法の最終投与から180日後まで、効果的な避妊を採用する意思がない患者。
20. -治験薬または治験薬賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症。
21. -治療群の割り当てに関係なく、以前のデュルバルマブおよび/またはトレメリムマブの臨床試験における以前の無作為化または治療。
22. -過去に抗PD1 / PDL1または抗CTLA4療法および/またはそれらの賦形剤に対して重度の過敏症（グレード3以上）があった。

23. 以前に抗PD-1、抗PD-L1、または抗CTLA-4を受けた患者：

    • 以前の免疫療法を永久に中止する原因となった毒性を経験してはなりません。 以前の免疫療法を受けている間のすべてのAEは、この研究のスクリーニングの前に完全に解消またはベースラインまで解消されている必要があります。

    • -以前の免疫療法を受けている間に、グレード3以上の免疫関連AEまたはあらゆるグレードの免疫関連の神経学的または眼のAEを経験してはなりません。 注: グレード 2 以下の内分泌系 AE の患者は、適切な補充療法で安定して維持され、無症候性であれば、登録が許可されます。
    • -AEの管理のためにコルチコステロイド以外の追加の免疫抑制の使用を必要としてはならず、再チャレンジした場合にAEの再発を経験しておらず、現在、1日あたり10 mgを超えるプレドニゾンまたは同等の維持用量を必要としていません。

24. -患者が研究に参加するのに不適切であり、患者が研究の手順、制限、および要件を遵守する可能性が低いという研究者による判断。

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