Дурвалумаб и тремелимумаб с химиотерапией на основе платины при внутрипеченочной холангиокарциноме (ICC) (ICC)

Критерии включения:

Субъект должен соответствовать всем следующим применимым критериям включения для участия в этом исследовании:

1. Гистологически/цитологически подтвержденный диагноз внутрипеченочной холангиокарциномы

2. Поддающееся измерению заболевание, основанное на RECIST 1.1 и имеющее 1 или более радиологических признаков, совместимых с высоким риском (для резекции и рецидива), но все еще считающихся технически операбельными на многопрофильном совете по опухолям (минимум хирург-онколог, радиолог и медицинский онколог). Особенности высокого риска будут включать как минимум 1 из следующих критериев:

   • Крупная опухоль (> 5 см), для которой было бы полезно предоперационное уменьшение опухоли с помощью системной терапии.

   • Опухоль T1b-T4 считается технически операбельной
   • Мультифокальные опухоли/опухоли со сателлитными поражениями, ограниченными одной и той же долей, которые считаются технически резектабельными.
   • Подозрительные или вовлеченные лимфатические узлы (N1), которые считаются технически операбельными
   • Опухоль с любым сосудистым поражением/инвазией считается технически операбельной
   • Отсутствие внепеченочных метастазов
3. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе. Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение (например, Закон о переносимости и подотчетности медицинского страхования в США), полученные от пациента/законного представителя до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
4. Взрослый мужчина или женщина старше 18 лет на момент начала исследования
5. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
6. Ожидаемая продолжительность жизни > 6 месяцев
7. Масса тела >30 кг

8. Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

   • Гемоглобин ≥ 10,0 г/дл
   • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC ≥1,5 x 109/л (> 1500 на мм3)
   • Количество тромбоцитов ≥100 x 109/л (>75 000 на мм3)
   • Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН). Это не относится к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которые будут допущены только после консультации со спонсором.
   • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤2,5 x установленный верхний предел нормы Измеренный клиренс креатинина (CL) >60 мл/мин или расчетный клиренс креатинина CL>60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или суточный сбор мочи для определения клиренса креатинина

9. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

   • Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если их уровни лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
   • Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последней менструацией >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последней менопаузой. менструация более 1 года назад, либо была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
10. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
11. Предоставьте архивный образец опухолевой ткани или недавно полученную основную или эксцизионную биопсию ранее необлученного опухолевого поражения. Предпочтение отдается блокам тканей, но приемлемы неокрашенные предметные стекла. Кроме того, следует быть готовым к прохождению биопсии после как минимум 2-х циклов терапии. Пациентам, которые не подверглись хирургической резекции после 4 циклов, будет рекомендовано пройти еще одну биопсию.

Критерий исключения:

1. Ранее проводилось местное (хирургическое вмешательство, облучение, процедура эмболизации) или системное лечение пограничной операбельной внутрипеченочной холангиокарциномы.
2. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 3 месяцев.
3. Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или в течение периода наблюдения интервенционного исследования.
4. Имеет ампулярный рак, внепеченочную холангиокарциному или рак желчного пузыря.
5. Больные с отдаленными внепеченочными метастазами, в том числе отдаленными (нерегионарные лимфатические узлы). ПРИМЕЧАНИЕ. Регионарные лимфатические узлы зависят от локализации опухоли; при левосторонних поражениях регионарные лимфатические узлы включают нижние диафрагмальные, внутригрудные и желудочно-печеночные лимфатические узлы. При правосторонних поражениях регионарные лимфатические узлы включают прикорневые перидуоденальные и перипанкреатические лимфатические узлы.
6. Имеет любой другой гистологический подтип, кроме аденокарциномы или смешанной гистологии с аденокарциномой/гепатоцеллюлярной карциномой.
7. Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade> 2 от предыдущей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения.
8. Пациенты с невропатией ≥ 2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации со спонсором-исследователем.
9. Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом или тремелимумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации со спонсором-исследователем. Любые медицинские противопоказания к использованию двухкомпонентной химиотерапии на основе препаратов платины по решению лечащего врача.
10. . Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы исследуемых препаратов.
11. История аллогенной трансплантации органов.

12. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

    • Пациенты с витилиго или алопецией

    • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные после заместительной гормональной терапии.

    • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
    • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
    • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
13. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.
14. История активного первичного иммунодефицита.

15. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением

    • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥3 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения и с низким потенциальным риском рецидива

    • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания

    • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания

16. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяется как наличие основного антитела к гепатиту В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg). гепатит С. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании, только если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС. Тестирование на ВИЧ при скрининге не требуется, но пациенты с известным заболеванием ВИЧ будут исключены из исследования.

17. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба или тремелимумаба. Исключениями из этого критерия являются:

    • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)

    • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
    • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
18. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время приема исследуемого препарата и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.
19. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективные противозачаточные средства от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом или 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб.
20. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
21. Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба и/или тремелимумаба независимо от назначения группы лечения.
22. Имела тяжелую гиперчувствительность (≥ 3 степени) к анти-PD1/PDL1 или анти-CTLA4 терапии и/или любому из их вспомогательных веществ в прошлом.

23. Пациенты, ранее получавшие анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-CTLA-4:

    • Не должно быть токсичности, которая привела к постоянному прекращению предшествующей иммунотерапии. Все НЯ при предшествующей иммунотерапии должны быть полностью разрешены или разрешены до исходного уровня до скрининга для этого исследования.

    • Не должно быть иммунных НЯ ≥3 степени или иммунных неврологических или глазных НЯ любой степени во время предшествующей иммунотерапии. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациентам с эндокринными НЯ ≤ степени 2 разрешается включаться в исследование, если они стабильно поддерживаются соответствующей заместительной терапией и не имеют симптомов.
    • Не должно было требоваться использование дополнительной иммуносупрессии, кроме кортикостероидов, для лечения НЯ, не должно быть рецидива НЯ при повторном заражении и в настоящее время не требуется поддерживающая доза > 10 мг преднизолона или его эквивалента в день.

24. Суждение исследователя о том, что пациент не подходит для участия в исследовании и что пациент вряд ли будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.

    -