Durvalumab og Tremelimumab med platinabasert kjemoterapi ved intrahepatisk kolangiokarsinom (ICC) (ICC)

Inklusjonskriterier:

Forsøkspersonen må oppfylle alle følgende gjeldende inklusjonskriterier for å delta i denne studien:

1. Histologisk/cytologisk bekreftet diagnostisert intrahepatisk kolangiokarsinom

2. Målbar sykdom basert på RECIST 1.1 og har 1 eller flere radiologiske funksjoner som er kompatible med høy risiko (for reseksjon og residiv), men som fortsatt anses som teknisk resektabel per multidisiplinær tumortavle (Kirurgisk onkolog, radiolog og medisinsk onkolog minimum) møte. Høyrisikofunksjoner vil inkludere minst ett av følgende kriterier-

   • En stor svulst (> 5 cm) som ville ha nytte av preoperativ tumorkrymping med systemisk terapi

   • T1b-T4-svulst antas å være teknisk resekterbar
   • Multifokale svulster/ en svulst med satellittlesjoner begrenset til samme lapp, antatt å være teknisk resekterbar
   • Mistenkelige eller involverte lymfeknuter (N1) antas å være teknisk resekterbare
   • Tumor med vaskulær involvering/invasjon som anses som teknisk resektabel
   • Ingen ekstrahepatiske metastaser
3. I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i denne protokollen. Skriftlig informert samtykke og enhver lokalt påkrevd autorisasjon (f.eks. Health Insurance Portability and Accountability Act i USA) innhentet fra pasienten/juridisk representant før utføring av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer.
4. Voksen mann eller kvinne alder >18 år ved studiestart
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
6. Forventet levealder > 6 måneder
7. Kroppsvekt >30 kg

8. Tilstrekkelig normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

   • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL
   • Absolutt nøytrofiltall (ANC ≥1,5 x 109/L (> 1500 per mm3)
   • Blodplateantall ≥100 x 109/L (>75 000 per mm3)
   • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense (ULN). Dette vil ikke gjelde pasienter med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi), som kun vil tillates i samråd med sponsor.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institusjonell øvre normalgrense Målt kreatininclearance (CL) >60 mL/min eller kalkulert kreatininclearance CL>60 mL/min ved Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance

9. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale pasienter. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoré i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

   • Kvinner <50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
   • Kvinner ≥50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter seponering av alle eksogene hormonbehandlinger, hadde stråleindusert overgangsalder med siste menopause for >1 år siden, hadde kjemoterapiindusert overgangsalder med siste menopause. menstruasjon for >1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
10. Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.
11. Gi arkivert tumorvevsprøve eller nylig oppnådd kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tidligere ubestrålt tumorlesjon. Vevsblokker er foretrukket, men ufargede kuttede objektglass aksepteres. I tillegg bør være åpen for å gjennomgå en biopsi etter minst 2 behandlingssykluser. Pasienter som ikke gjennomgår kirurgisk reseksjon etter 4 sykluser vil bli bedt om å gjennomgå en ny biopsi.

Ekskluderingskriterier:

1. Har tidligere hatt lokal (kirurgi, stråling, emboliseringsprosedyre) eller systemisk behandling for borderline resektabelt intrahepatisk kolangiokarsinom.
2. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 3 månedene.
3. Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller i oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie.
4. Har ampullær kreft, ekstrahepatisk kolangiokarsinom eller galleblærekreft.
5. Pasienter med fjern ekstrahepatisk metastatisk sykdom inkludert fjerntliggende (ikke-regionale lymfeknuter). MERK: Regionale lymfeknuter avhenger av tumorsted; for venstresidige lesjoner inkluderer regionale lymfeknuter inferior phreniske, hilar og gastrohepatiske lymfeknuter. For høyresidige lesjoner inkluderer regionale lymfeknuter hilar periduodenale og peripankreatiske lymfeknuter.
6. Har en hvilken som helst annen histologisk undertype bortsett fra adenokarsinom eller blandet histologi med adenokarsinom/hepatocellulært karsinom.
7. Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE Grade > 2 fra tidligere kreftbehandling bortsett fra alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene.
8. Pasienter med grad ≥ 2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med sponsor-etterforskeren.
9. Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab eller tremelimumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med sponsor-etterforskeren. Enhver medisinsk kontraindikasjon for bruk av platinabasert dublettkjemoterapi som bedømt av behandlende lege.
10. . Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av studiemedikamenter.
11. Historie om allogen organtransplantasjon.

12. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc.]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    • Pasienter med vitiligo eller alopecia

    • Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto-syndrom) stabile på hormonerstatning

    • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
    • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen
    • Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
13. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatriske situasjoner som ville/sosial sykdom begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller svekke pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke.
14. Anamnese med aktiv primær immunsvikt.

15. Historie om en annen primær malignitet bortsett fra

    • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥3 år før første dose av IP og med lav potensiell risiko for residiv

    • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom

    • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom

16. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV-overflateantigen (HBsAg) resultat), Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelsen av hepatitt B kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. hepatitt C, Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA. Testing for HIV er ikke nødvendig ved screening, men pasienter med kjent HIV-sykdom vil bli ekskludert fra studien.

17. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab eller tremelimumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)

    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
    • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)
18. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av studiemedikamentet. MERK: Pasienter, hvis de er påmeldt, bør ikke motta levende vaksine mens de får studiemedisin og inntil 30 dager etter siste dose av studiemedisin.
19. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose med durvalumab monoterapi eller 180 dager etter siste dose durvalumab + tremelimumab kombinasjonsbehandling.
20. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.
21. Tidligere randomisering eller behandling i en tidligere klinisk studie med durvalumab og/eller tremelimumab uavhengig av behandlingsarmtildeling.
22. Har tidligere hatt alvorlig overfølsomhet (≥ grad 3) overfor anti-PD1/PDL1- eller anti-CTLA4-behandling og/eller noen av deres hjelpestoffer.

23. Pasienter som tidligere har fått anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-CTLA-4:

    • Må ikke ha opplevd en toksisitet som førte til permanent seponering av tidligere immunterapi. Alle bivirkninger mens de mottar tidligere immunterapi må være fullstendig forsvunnet eller forsvunnet til baseline før screening for denne studien.

    • Må ikke ha opplevd en ≥Grad 3 immunrelatert AE eller en immunrelatert nevrologisk eller okulær AE av noen grad mens du tidligere har fått immunterapi. MERK: Pasienter med endokrin AE på ≤grad 2 har tillatelse til å melde seg inn hvis de opprettholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske.
    • Skal ikke ha krevd bruk av ytterligere immunsuppresjon annet enn kortikosteroider for behandling av en AE, ikke ha opplevd tilbakefall av en AE hvis den ble utfordret på nytt, og for øyeblikket ikke kreve vedlikeholdsdoser på > 10 mg prednison eller tilsvarende per dag.

24. Vurdering fra etterforskeren om at pasienten er uegnet til å delta i studien og det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.

    -