Durwalumab i Tremelimumab z chemioterapią opartą na platynie w wewnątrzwątrobowym raku dróg żółciowych (ICC) (ICC)

Kryteria przyjęcia:

Aby wziąć udział w tym badaniu, uczestnik musi spełniać wszystkie następujące mające zastosowanie kryteria włączenia:

1. Potwierdzony histologicznie/cytologicznie rozpoznany wewnątrzwątrobowy rak dróg żółciowych

2. Mierzalna choroba oparta na RECIST 1.1 i posiadająca 1 lub więcej cech radiologicznych zgodnych z wysokim ryzykiem (w przypadku resekcji i nawrotu), ale nadal uważana za technicznie nadającą się do resekcji na spotkaniu wielodyscyplinarnej rady ds. guzów (minimum chirurga onkologa, radiologa i onkologa medycznego). Cechy wysokiego ryzyka obejmują co najmniej 1 z następujących kryteriów:

   • Duży guz (> 5 cm), w przypadku którego korzystne byłoby przedoperacyjne zmniejszenie guza przy zastosowaniu terapii ogólnoustrojowej

   • Guz T1b-T4 uważany za technicznie resekcyjny
   • Guzy wieloogniskowe / guz ze zmianami satelitarnymi ograniczonymi do tego samego płata, uważany za technicznie nadający się do resekcji
   • Podejrzane lub zajęte węzły chłonne (N1) uważane za nadające się do usunięcia
   • Guz z jakimkolwiek zajęciem/inwazją naczyniową uważany za nadający się do usunięcia z technicznego punktu widzenia
   • Brak przerzutów pozawątrobowych
3. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia (np. ustawa o przenośności i odpowiedzialności w ubezpieczeniach zdrowotnych w USA) uzyskane od pacjenta/przedstawiciela prawnego przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych.
4. Dorosły mężczyzna lub kobieta w wieku >18 lat w chwili rozpoczęcia badania
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
6. Oczekiwana długość życia > 6 miesięcy
7. Masa ciała >30 kg

8. Odpowiednia prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

   • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dl
   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC ≥1,5 x 109/l (> 1500 na mm3)
   • Liczba płytek krwi ≥100 x 109/l (>75 000 na mm3)
   • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce. Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczeni tylko po konsultacji ze sponsorem.
   • AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x górna granica normy w placówce Zmierzony klirens kreatyniny (CL) >60 ml/min lub Klirens kreatyniny obliczony na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub przez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny

9. Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

   • Kobiety w wieku poniżej 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie pomenopauzalnym dla danej instytucji lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
   • Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miesiączkowały przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok wcześniej, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki > 1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
10. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.
11. Dostarczyć archiwalną próbkę tkanki guza lub nowo uzyskaną biopsję rdzeniową lub wycinającą wcześniej nienapromieniowaną zmianę guza. Preferowane są bloczki tkankowe, ale dopuszczalne są niewybarwione preparaty. Ponadto należy być otwartym na poddanie się biopsji po co najmniej 2 cyklach terapii. Pacjenci, u których nie zostanie wykonana resekcja chirurgiczna po 4 cyklach, otrzymają zalecenie wykonania kolejnej biopsji.

Kryteria wyłączenia:

1. Przeszedł wcześniej leczenie miejscowe (operacja, radioterapia, zabieg embolizacji) lub ogólnoustrojowe z powodu granicznego resekcyjnego wewnątrzwątrobowego raka dróg żółciowych.
2. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
3. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego.
4. Ma raka ampułkowego, pozawątrobowego raka dróg żółciowych lub raka pęcherzyka żółciowego.
5. Pacjenci z odległymi przerzutami pozawątrobowymi, w tym z odległymi (nieregionalnymi węzłami chłonnymi). UWAGA: Regionalne węzły chłonne zależą od umiejscowienia guza; w przypadku zmian lewostronnych regionalne węzły chłonne obejmują węzły chłonne przepony dolnej, wnęki i żołądkowo-wątrobowe. W przypadku zmian prawostronnych regionalne węzły chłonne obejmują wnękowe węzły chłonne okołodwunastnicze i okołotrzustkowe.
6. Ma jakikolwiek inny podtyp histologiczny z wyjątkiem gruczolakoraka lub histologii mieszanej z gruczolakorakiem/rakiem wątrobowokomórkowym.
7. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia > 2 wg NCI CTCAE z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia.
8. Pacjenci z neuropatią stopnia ≥ 2 będą oceniani indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji ze sponsorem-badaczem.
9. Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia durwalumabem lub tremelimumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji ze sponsorem-badaczem. Jakiekolwiek medyczne przeciwwskazania do stosowania podwójnej chemioterapii opartej na platynie, ocenione przez lekarza prowadzącego.
10. . Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanych leków.
11. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.

12. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

    • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem

    • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej

    • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
    • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
    • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
13. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymogami badania, znacząco zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.
14. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności.

15. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem

    • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥3 lata przed podaniem pierwszej dawki IP oraz o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu

    • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub soczewica maligna bez objawów choroby

    • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby

16. Aktywne zakażenie, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), Pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowane jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg) kwalifikują się. wirusowe zapalenie wątroby typu C, pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV. Badanie na obecność wirusa HIV nie jest wymagane podczas badań przesiewowych, ale pacjenci ze stwierdzoną chorobą HIV zostaną wykluczeni z badania.

17. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu lub tremelimumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

    • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)

    • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
    • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
18. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. UWAGA: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas przyjmowania badanego leku i do 30 dni po ostatniej dawce badanego leku.
19. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji, od badania przesiewowego do 90 dni po ostatniej dawce durwalumabu w monoterapii lub 180 dni po ostatniej dawce terapii skojarzonej durwalumab + tremelimumab.
20. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
21. Wcześniejsza randomizacja lub leczenie w poprzednim badaniu klinicznym durwalumabu i (lub) tremelimumabu, niezależnie od przydziału do grupy leczenia.
22. W przeszłości występowała ciężka nadwrażliwość (≥ stopnia 3.) na terapię anty-PD1/PDL1 lub anty-CTLA4 i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.

23. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej przeciwciała anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-CTLA-4:

    • Nie może doświadczyć toksyczności, która doprowadziła do trwałego przerwania wcześniejszej immunoterapii. Wszystkie zdarzenia niepożądane podczas wcześniejszej immunoterapii muszą całkowicie ustąpić lub ustąpić do poziomu wyjściowego przed badaniem przesiewowym w tym badaniu.

    • Nie może wystąpić AE o podłożu immunologicznym stopnia ≥ 3 ani neurologiczne lub oczne AE o podłożu immunologicznym jakiegokolwiek stopnia podczas otrzymywania wcześniejszej immunoterapii. UWAGA: Pacjenci z AE endokrynologicznym ≤2. stopnia mogą zostać włączeni do badania, jeśli są stabilnie podtrzymywani odpowiednią terapią zastępczą i nie występują u nich żadne objawy.
    • Nie wymagał zastosowania dodatkowej immunosupresji innej niż kortykosteroidy w leczeniu zdarzenia niepożądanego, nie doświadczył nawrotu zdarzenia niepożądanego w przypadku ponownej prowokacji i nie wymaga obecnie stosowania dawek podtrzymujących > 10 mg prednizonu lub równoważnej dawki na dobę.

24. Ocena badacza, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu i jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.

    -