Durvalumab et Tremelimumab avec chimiothérapie à base de platine dans le cholangiocarcinome intrahépatique (ICC) (ICC)

Critère d'intégration:

Le sujet doit répondre à tous les critères d'inclusion applicables suivants pour participer à cette étude :

1. Cholangiocarcinome intrahépatique diagnostiqué histologiquement/cytologiquement confirmé

2. Maladie mesurable basée sur RECIST 1.1 et présentant 1 ou plusieurs caractéristiques radiologiques compatibles avec un risque élevé (pour la résection et la récidive) mais toujours considérées comme techniquement résécables par réunion du comité multidisciplinaire des tumeurs (oncologue chirurgical, radiologue et oncologue médical minimum). Les caractéristiques à haut risque incluraient au moins 1 des critères suivants -

   • Une grosse tumeur (> 5 cm) qui bénéficierait d'un rétrécissement préopératoire de la tumeur avec un traitement systémique

   • Tumeur T1b-T4 considérée comme techniquement résécable
   • Tumeurs multifocales / une tumeur avec des lésions satellites confinées au même lobe, considérées comme techniquement résécables
   • Ganglions lymphatiques suspects ou impliqués (N1) considérés comme techniquement résécables
   • Tumeur avec atteinte/invasion vasculaire considérée comme techniquement résécable
   • Pas de métastases extrahépatiques
3. Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole. Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement (par exemple, Health Insurance Portability and Accountability Act aux États-Unis) obtenus auprès du patient/représentant légal avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage.
4. Homme ou femme adulte âgé de plus de 18 ans au moment de l'entrée à l'étude
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
6. Espérance de vie > 6 mois
7. Poids corporel > 30 kg

8. Fonction normale adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

   • Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL
   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC ≥1,5 x 109/L (> 1500 par mm3)
   • Numération plaquettaire ≥100 x 109/L (>75 000 par mm3)
   • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN). Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente à prédominance non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront autorisés qu'en consultation avec le promoteur.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale Clairance de la créatinine (CL) mesurée > 60 mL/min ou clairance de la créatinine calculée CL > 60 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par collecte d'urine de 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine

9. Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

   • Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles présentent une aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des niveaux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
   • Les femmes âgées de ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles étaient en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, avaient eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, avaient eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec les dernières menstruations il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).
10. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
11. Fournir un échantillon de tissu tumoral d'archives ou une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale précédemment non irradiée. Les blocs de tissus sont préférés, mais les lames coupées non colorées sont acceptables. En outre, devrait être ouvert à subir une biopsie après au moins 2 cycles de traitement. Les patients qui ne subissent pas de résection chirurgicale après 4 cycles seront invités à subir une autre biopsie.

Critère d'exclusion:

1. A déjà eu un traitement local (chirurgie, radiothérapie, procédure d'embolisation) ou systémique pour un cholangiocarcinome intrahépatique limite résécable.
2. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 3 derniers mois.
3. Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.
4. A un cancer ampullaire, un cholangiocarcinome extrahépatique ou un cancer de la vésicule biliaire.
5. Patients atteints d'une maladie métastatique extrahépatique à distance, y compris à distance (ganglions lymphatiques non régionaux). REMARQUE : Les ganglions lymphatiques régionaux dépendent du site de la tumeur ; pour les lésions du côté gauche, les ganglions lymphatiques régionaux comprennent les ganglions lymphatiques phréniques inférieurs, hilaires et gastro-hépatiques. Pour les lésions du côté droit, les ganglions lymphatiques régionaux comprennent les ganglions lymphatiques hilaires périduodénaux et péripancréatiques.
6. A tout autre sous-type histologique sauf adénocarcinome ou histologie mixte avec adénocarcinome/carcinome hépatocellulaire.
7. Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade> 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion.
8. Les patients atteints de neuropathie de grade ≥ 2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le promoteur-investigateur.
9. Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par un traitement par durvalumab ou tremelimumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le promoteur-investigateur. Toute contre-indication médicale à l'utilisation d'une double chimiothérapie à base de platine jugée par le médecin traitant.
10. . Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose de médicaments à l'étude.
11. Histoire de la transplantation allogénique d'organes.

12. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie

    • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif

    • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
    • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
    • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
13. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner son consentement éclairé par écrit.
14. Antécédents d'immunodéficience primaire active.

15. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de

    • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 3 ans avant la première dose d'IP et à faible risque potentiel de récidive

    • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie

    • Carcinome in situ correctement traité sans signe de maladie

16. Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), Patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (défini comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'AgHBs) sont éligibles. hépatite C, les patients positifs pour les anticorps de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC. Le test de dépistage du VIH n'est pas requis lors du dépistage, mais les patients atteints d'une maladie à VIH connue seront exclus de l'étude.

17. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab ou de tremelimumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)

    • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
    • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)
18. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. REMARQUE : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent le médicament à l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
19. Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie ou 180 jours après la dernière dose de traitement combiné durvalumab + tremelimumab.
20. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
21. Randomisation ou traitement antérieur dans une étude clinique antérieure sur le durvalumab et/ou le tremelimumab, quelle que soit l'affectation du bras de traitement.
22. A eu une hypersensibilité sévère (≥ Grade 3) à un traitement anti-PD1/PDL1 ou anti-CTLA4 et/ou à l'un de leurs excipients dans le passé.

23. Patients ayant déjà reçu des anti-PD-1, des anti-PD-L1 ou des anti-CTLA-4 :

    • Ne doit pas avoir subi de toxicité ayant entraîné l'arrêt définitif d'une immunothérapie antérieure. Tous les EI lors d'une immunothérapie antérieure doivent être complètement résolus ou résolus jusqu'au niveau de référence avant le dépistage pour cette étude.

    • Ne doit pas avoir subi d'EI lié au système immunitaire de grade ≥ 3 ou d'EI neurologique ou oculaire lié au système immunitaire de tout grade lors d'une immunothérapie antérieure. REMARQUE : Les patients présentant un EI endocrinien de ≤ Grade 2 sont autorisés à s'inscrire s'ils sont maintenus de manière stable sous traitement substitutif approprié et s'ils sont asymptomatiques.
    • Ne doit pas avoir nécessité l'utilisation d'une immunosuppression supplémentaire autre que les corticostéroïdes pour la prise en charge d'un EI, ne pas avoir connu de récidive d'un EI en cas de nouvelle provocation et ne pas avoir actuellement besoin de doses d'entretien > 10 mg de prednisone ou équivalent par jour.

24. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient n'est pas apte à participer à l'étude et il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.

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