Durvalumab en Tremelimumab met op platina gebaseerde chemotherapie bij intrahepatisch cholangiocarcinoom (ICC) (ICC)

Inclusiecriteria:

De proefpersoon moet aan alle volgende toepasselijke inclusiecriteria voldoen om aan dit onderzoek deel te nemen:

1. Histologisch/cytologisch bevestigd gediagnosticeerd intrahepatisch cholangiocarcinoom

2. Meetbare ziekte op basis van RECIST 1.1 en met 1 of meer radiologische kenmerken die compatibel zijn met een hoog risico (voor resectie en recidief), maar nog steeds technisch reseceerbaar worden geacht per multidisciplinaire tumorraad (minimaal chirurgisch oncoloog, radioloog en medisch oncoloog). Kenmerken met een hoog risico omvatten ten minste 1 van de volgende criteria:

   • Een grote tumor (> 5 cm) die baat zou hebben bij preoperatieve tumorverkleining met systemische therapie

   • T1b-T4-tumor waarvan wordt aangenomen dat deze technisch reseceerbaar is
   • Multifocale tumoren / een tumor met satellietlaesies beperkt tot dezelfde kwab, waarvan wordt aangenomen dat deze technisch reseceerbaar is
   • Verdachte of betrokken lymfeklieren (N1) waarvan wordt aangenomen dat ze technisch reseceerbaar zijn
   • Tumor met enige vasculaire betrokkenheid/invasie die technisch reseceerbaar wordt geacht
   • Geen extrahepatische metastasen
3. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en alle lokaal vereiste autorisatie (bijv. Health Insurance Portability and Accountability Act in de VS) verkregen van de patiënt/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.
4. Volwassen mannelijke of vrouwelijke leeftijd >18 jaar op het moment van binnenkomst in de studie
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
6. Levensverwachting van > 6 maanden
7. Lichaamsgewicht >30 kg

8. Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

   • Hemoglobine ≥ 10,0 g/dl
   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC ≥1,5 x 109/l (> 1500 per mm3)
   • Aantal bloedplaatjes ≥100 x 109/L (>75.000 per mm3)
   • Serumbilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN). Dit is niet van toepassing op patiënten met bevestigd syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is bij afwezigheid van hemolyse of leverpathologie), die alleen worden toegelaten in overleg met de sponsor.
   • ASAT (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤2,5 x institutionele bovengrens van normaal Gemeten creatinineklaring (CL) >60 ml/min of berekende creatinineklaring CL>60 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring

9. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroe hebben gehad zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

   • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon- en follikelstimulerend hormoonspiegels hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
   • Vrouwen ≥50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).
10. Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
11. Zorg voor een gearchiveerd tumorweefselmonster of een nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie van een eerder niet-bestraalde tumorlaesie. Weefselblokken hebben de voorkeur, maar ongekleurde ingesneden objectglaasjes zijn acceptabel. Bovendien moet u openstaan ​​voor het ondergaan van een biopsie na ten minste 2 therapiecycli. Patiënten die na 4 cycli geen chirurgische resectie ondergaan, zullen worden geadviseerd om nog een biopsie te ondergaan.

Uitsluitingscriteria:

1. Heeft eerder lokale (operatie, bestraling, embolisatieprocedure) of systemische therapie gehad voor borderline resectabel intrahepatisch cholangiocarcinoom.
2. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 3 maanden.
3. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie.
4. Heeft ampullaire kanker, extrahepatisch cholangiocarcinoom of galblaaskanker.
5. Patiënten met extrahepatische metastatische ziekte op afstand, waaronder (niet-regionale lymfeklieren). OPMERKING: Regionale lymfeklieren zijn afhankelijk van de plaats van de tumor; voor linkszijdige laesies omvatten regionale lymfeklieren inferieure phrenische, hilaire en gastrohepatische lymfeklieren. Voor rechtszijdige laesies omvatten regionale lymfeklieren hilaire periduodenale en peripancreatische lymfeklieren.
6. Heeft een ander histologisch subtype behalve adenocarcinoom of gemengde histologie met adenocarcinoom/hepatocellulair carcinoom.
7. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE Graad > 2 van eerdere antikankertherapie behalve voor alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de opnamecriteria.
8. Patiënten met graad ≥ 2 neuropathie zullen geval per geval worden beoordeeld na overleg met de sponsor-onderzoeker.
9. Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab of tremelimumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de sponsor-onderzoeker. Elke medische contra-indicatie voor het gebruik van op platina gebaseerde doublet-chemotherapie, zoals beoordeeld door de behandelend arts.
10. . Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen.
11. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.

12. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    • Patiënten met vitiligo of alopecia

    • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. volgend op het syndroom van Hashimoto) stabiel op hormoonsuppletie

    • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
    • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
    • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
13. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen substantieel verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen.
14. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie.

15. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve

    • Maligniteit behandeld met curatieve opzet en zonder bekende actieve ziekte ≥3 jaar vóór de eerste dosis IP en met een laag potentieel risico op recidief

    • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte

    • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder tekenen van ziekte

16. Actieve infectie inclusief tuberculose (klinische evaluatie met klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg) resultaat), patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. hepatitis C Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA. Testen op hiv is niet vereist bij de screening, maar patiënten met een bekende hiv-ziekte zullen van het onderzoek worden uitgesloten.

17. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab of tremelimumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)

    • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan
    • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)
18. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. OPMERKING: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze het onderzoeksgeneesmiddel krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
19. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab monotherapie of 180 dagen na de laatste dosis durvalumab + tremelimumab combinatietherapie.
20. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
21. Eerdere randomisatie of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met durvalumab en/of tremelimumab, ongeacht de toewijzing van de behandelingsarm.
22. Heeft in het verleden ernstige overgevoeligheid (≥ Graad 3) gehad voor anti-PD1/PDL1- of anti-CTLA4-therapie en/of een van hun hulpstoffen.

23. Patiënten die eerder anti-PD-1, anti-PD-L1 of anti-CTLA-4 hebben gekregen:

    • Mag geen toxiciteit hebben ondervonden die heeft geleid tot het definitief staken van eerdere immunotherapie. Alle AE's tijdens eerdere immunotherapie moeten volledig zijn verdwenen of tot de uitgangswaarde zijn verdwenen voorafgaand aan screening voor dit onderzoek.

    • Mag geen ≥Graad 3 immuungerelateerde AE ​​of een immuungerelateerde neurologische of oculaire AE van welke graad dan ook hebben gehad tijdens eerdere immunotherapie. OPMERKING: Patiënten met endocriene AE van ≤Graad 2 mogen worden ingeschreven als ze stabiel op de juiste vervangingstherapie worden gehouden en asymptomatisch zijn.
    • Mag geen andere immunosuppressie nodig hebben gehad dan corticosteroïden voor de behandeling van een AE, mag geen recidief van een AE hebben gehad bij hernieuwde provocatie, en heeft momenteel geen onderhoudsdoses nodig van > 10 mg prednison of equivalent per dag.

24. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet geschikt is om deel te nemen aan het onderzoek en dat het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.

    -