Durvalumab y Tremelimumab con quimioterapia a base de platino en el colangiocarcinoma intrahepático (ICC) (ICC)

Criterios de inclusión:

El sujeto debe cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión aplicables para participar en este estudio:

1. Colangiocarcinoma intrahepático diagnosticado confirmado histológicamente o citológicamente

2. Enfermedad medible basada en RECIST 1.1 y tiene 1 o más características radiológicas compatibles con alto riesgo (para resección y recurrencia) pero todavía se considera técnicamente resecable según la reunión de la junta multidisciplinaria de tumores (oncólogo quirúrgico, radiólogo y oncólogo médico como mínimo). Las características de alto riesgo incluirían al menos 1 de los siguientes criterios:

   • Un tumor grande (> 5 cm) que se beneficiaría de la reducción preoperatoria del tumor con terapia sistémica

   • Se cree que el tumor T1b-T4 es técnicamente resecable
   • Tumores multifocales/un tumor con lesiones satélite confinadas al mismo lóbulo, que se piensa que es técnicamente resecable
   • Ganglios linfáticos sospechosos o comprometidos (N1) que se cree que son técnicamente resecables
   • Tumor con alguna afectación/invasión vascular considerada técnicamente resecable
   • Sin metástasis extrahepáticas
3. Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (p. ej., Ley de Portabilidad y Responsabilidad de Seguros Médicos en los EE. UU.) obtenida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
4. Hombre o mujer adulto mayor de 18 años al momento de ingresar al estudio
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
6. Esperanza de vida > 6 meses
7. Peso corporal >30 kg

8. Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

   • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN ≥1,5 x 109/L (> 1500 por mm3)
   • Recuento de plaquetas ≥100 x 109/L (>75.000 por mm3)
   • Bilirrubina sérica ≤1.5 x límite superior normal institucional (ULN). Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con el patrocinador.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x límite superior institucional de lo normal Depuración de creatinina medida (CL) >60 ml/min o Depuración de creatinina calculada CL>60 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina

9. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

   • Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
   • Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
10. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
11. Proporcione una muestra de tejido tumoral de archivo o una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral no irradiada previamente. Se prefieren los bloques de tejido, pero son aceptables los portaobjetos cortados sin teñir. Además, debe estar abierto a someterse a una biopsia después de al menos 2 ciclos de terapia. Se aconsejará a los pacientes que no se sometan a una resección quirúrgica después de 4 ciclos que se sometan a otra biopsia.

Criterio de exclusión:

1. Ha recibido tratamiento previo local (cirugía, radiación, procedimiento de embolización) o sistémico para el colangiocarcinoma intrahepático resecable borderline.
2. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 3 meses.
3. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
4. Tiene cáncer ampular, colangiocarcinoma extrahepático o cáncer de vesícula biliar.
5. Pacientes con enfermedad metastásica extrahepática a distancia, incluidos los ganglios linfáticos distantes (no regionales). NOTA: Los ganglios linfáticos regionales dependen del sitio del tumor; para las lesiones del lado izquierdo, los ganglios linfáticos regionales incluyen los ganglios linfáticos frénicos inferiores, hiliares y gastrohepáticos. Para las lesiones del lado derecho, los ganglios linfáticos regionales incluyen los ganglios linfáticos hiliares periduodenales y peripancreáticos.
6. Tiene cualquier otro subtipo histológico excepto adenocarcinoma o histología mixta con adenocarcinoma/carcinoma hepatocelular.
7. Cualquier toxicidad no resuelta Grado NCI CTCAE > 2 de terapia anticancerígena anterior, excepto alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.
8. Los pacientes con neuropatía de Grado ≥ 2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el patrocinador-investigador.
9. Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se agraven con el tratamiento con durvalumab o tremelimumab pueden incluirse solo después de consultar con el patrocinador-investigador. Cualquier contraindicación médica para el uso de quimioterapia doble a base de platino según lo juzgue el médico tratante.
10. . Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio.
11. Historia del trasplante alogénico de órganos.

12. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Pacientes con vitíligo o alopecia

    • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal

    • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
    • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
    • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
13. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
14. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.

15. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por

    • Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥3 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia

    • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad

    • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad

16. Infección activa que incluye tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), Pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definidos como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. hepatitis C, los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC. No se requiere la prueba del VIH en la selección, pero los pacientes con enfermedad por VIH conocida serán excluidos del estudio.

17. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular)

    • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
    • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
18. Recepción de la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. NOTA: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben el fármaco del estudio y hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
19. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia o 180 días después de la última dosis de durvalumab + tremelimumab en terapia combinada.
20. Alergia o hipersensibilidad conocidas a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio.
21. Aleatorización previa o tratamiento en un estudio clínico previo de durvalumab y/o tremelimumab independientemente de la asignación del brazo de tratamiento.
22. Ha tenido hipersensibilidad severa (≥ Grado 3) a la terapia anti-PD1/PDL1 o anti-CTLA4 y/o cualquiera de sus excipientes en el pasado.

23. Pacientes que hayan recibido previamente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4:

    • No debe haber experimentado una toxicidad que condujo a la interrupción permanente de la inmunoterapia previa. Todos los AA mientras recibían inmunoterapia previa deben haberse resuelto por completo o resueltos al valor inicial antes de la selección para este estudio.

    • No debe haber experimentado un EA relacionado con el sistema inmunitario ≥Grado 3 o un EA neurológico u ocular relacionado con el sistema inmunológico de cualquier grado mientras recibía inmunoterapia previa. NOTA: Los pacientes con EA endócrinos de ≤ Grado 2 pueden inscribirse si se mantienen estables con la terapia de reemplazo adecuada y son asintomáticos.
    • No debe haber requerido el uso de inmunosupresión adicional que no sean corticosteroides para el manejo de un EA, no haber experimentado la recurrencia de un EA si se volvió a desafiar y no requerir actualmente dosis de mantenimiento de > 10 mg de prednisona o equivalente por día.

24. El juicio del investigador de que el paciente no es apto para participar en el estudio y es poco probable que el paciente cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.

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