Durvalumab e Tremelimumab con chemioterapia a base di platino nel colangiocarcinoma intraepatico (ICC) (ICC)

Criterio di inclusione:

Il soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione applicabili per partecipare a questo studio:

1. Colangiocarcinoma intraepatico diagnosticato istologicamente/citologicamente confermato

2. Malattia misurabile basata su RECIST 1.1 e con 1 o più caratteristiche radiologiche compatibili con alto rischio (per resezione e recidiva) ma ancora considerata tecnicamente resecabile per riunione del comitato multidisciplinare del tumore (minimo chirurgo oncologo, radiologo e oncologo medico). Le caratteristiche ad alto rischio includerebbero almeno 1 dei seguenti criteri-

   • Un tumore di grandi dimensioni (> 5 cm) che trarrebbe beneficio dalla riduzione preoperatoria del tumore con terapia sistemica

   • Tumore T1b-T4 ritenuto tecnicamente resecabile
   • Tumori multifocali/un tumore con lesioni satelliti confinate allo stesso lobo, ritenute tecnicamente resecabili
   • Linfonodi sospetti o coinvolti (N1) ritenuti tecnicamente resecabili
   • Tumore con qualsiasi coinvolgimento/invasione vascolare considerato tecnicamente resecabile
   • Non metastasi extraepatiche
3. In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad es. Health Insurance Portability and Accountability Act negli Stati Uniti) ottenuti dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
4. Età maschile o femminile adulta> 18 anni al momento dell'ingresso nello studio
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
6. Aspettativa di vita > 6 mesi
7. Peso corporeo >30 kg

8. Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definito di seguito:

   • Emoglobina ≥ 10,0 g/dL
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC ≥1,5 x 109/L (> 1500 per mm3)
   • Conta piastrinica ≥100 x 109/L (>75.000 per mm3)
   • Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore normale istituzionale (ULN). Ciò non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo previa consultazione con lo sponsor.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superiore istituzionale del normale Clearance della creatinina misurata (CL) >60 mL/min o clearance della creatinina calcolata CL>60 mL/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina

9. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti in pre-menopausa di sesso femminile. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

   • Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nel range post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
   • Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
10. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
11. Fornire un campione di tessuto tumorale archiviato o una biopsia core o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale precedentemente non irradiata. I blocchi di tessuto sono preferiti ma sono accettabili vetrini tagliati non colorati. Inoltre, dovrebbe essere aperto a sottoporsi a biopsia dopo almeno 2 cicli di terapia. Ai pazienti che non vengono sottoposti a resezione chirurgica dopo 4 cicli verrà consigliato di sottoporsi a un'altra biopsia.

Criteri di esclusione:

1. - Ha avuto una precedente terapia locale (chirurgia, radioterapia, procedura di embolizzazione) o sistemica per colangiocarcinoma intraepatico resecabile borderline.
2. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 3 mesi.
3. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
4. Ha un cancro ampollare, un colangiocarcinoma extraepatico o un cancro alla cistifellea.
5. Pazienti con malattia metastatica extraepatica distante compresi i distanti (linfonodi non regionali). NOTA: i linfonodi regionali dipendono dal sito del tumore; per le lesioni del lato sinistro, i linfonodi regionali includono i linfonodi frenici, ilari e gastroepatici inferiori. Per le lesioni del lato destro, i linfonodi regionali includono i linfonodi ilari periduodenali e peripancreatici.
6. Ha qualsiasi altro sottotipo istologico eccetto l'adenocarcinoma o l'istologia mista con adenocarcinoma/carcinoma epatocellulare.
7. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE> 2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione.
8. I pazienti con neuropatia di grado ≥ 2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato lo sponsor-ricercatore.
9. I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab o tremelimumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato lo sponsor-ricercatore. Qualsiasi controindicazione medica all'uso della doppietta chemioterapica a base di platino secondo il giudizio del medico curante.
10. . Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo Sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio.
11. Storia del trapianto di organi allogenici.

12. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]). Fanno eccezione a questo criterio:

    • Pazienti con vitiligine o alopecia

    • Pazienti con ipotiroidismo (ad es., in seguito alla sindrome di Hashimoto) stabili con terapia ormonale sostitutiva

    • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
    • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
    • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
13. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.
14. Storia di immunodeficienza primaria attiva.

15. Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di

    • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥3 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva

    • Tumore della pelle non melanoma o lentigo maligna adeguatamente trattati senza evidenza di malattia

    • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia

16. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), Pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definito come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono ammissibili. epatite C, i pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV. Il test per l'HIV non è richiesto allo screening, ma i pazienti con malattia da HIV nota saranno esclusi dallo studio.

17. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab o tremelimumab. Fanno eccezione a questo criterio:

    • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)

    • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
    • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
18. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. NOTA: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante la somministrazione del farmaco in studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
19. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia o 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab + terapia di combinazione di tremelimumab.
20. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
21. Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico con durvalumab e/o tremelimumab indipendentemente dall'assegnazione del braccio di trattamento.
22. Ha avuto una grave ipersensibilità (≥ Grado 3) alla terapia anti-PD1/PDL1 o anti-CTLA4 e/o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti in passato.

23. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4:

    • Non deve aver manifestato una tossicità che ha portato all'interruzione permanente dell'immunoterapia precedente. Tutti gli eventi avversi durante la precedente immunoterapia devono essersi completamente risolti o risolti al basale prima dello screening per questo studio.

    • Non deve aver manifestato un evento avverso immuno-correlato di grado ≥ 3 o un evento avverso neurologico o oculare correlato al sistema immunitario di qualsiasi grado durante una precedente immunoterapia. NOTA: i pazienti con EA endocrino di grado ≤ 2 possono arruolarsi se sono stabilmente mantenuti con un'appropriata terapia sostitutiva e sono asintomatici.
    • Non deve aver richiesto l'uso di un'immunosoppressione aggiuntiva diversa dai corticosteroidi per la gestione di un evento avverso, non aver avuto recidiva di un evento avverso in caso di nuova sfida e non deve attualmente richiedere dosi di mantenimento di> 10 mg di prednisone o equivalente al giorno.

24. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.

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