Durvalumab og Tremelimumab med platinbaseret kemoterapi ved intrahepatisk cholangiocarcinom (ICC) (ICC)

Inklusionskriterier:

Forsøgsperson skal opfylde alle følgende relevante inklusionskriterier for at deltage i denne undersøgelse:

1. Histologisk/cytologisk bekræftet diagnosticeret intrahepatisk kolangiocarcinom

2. Målbar sygdom baseret på RECIST 1.1 og har 1 eller flere radiologiske træk, der er kompatible med høj risiko (for resektion og recidiv), men som stadig anses for teknisk resekterbar pr. multidisciplinært tumornævn (Kirurgisk onkolog, radiolog og medicinsk onkolog minimum) møde. Højrisikofunktioner vil omfatte mindst 1 af følgende kriterier-

   • En stor tumor (> 5 cm), der ville have gavn af præoperativ tumorsvind med systemisk terapi

   • T1b-T4 tumor menes at være teknisk resekterbar
   • Multifokale tumorer/en tumor med satellitlæsioner begrænset til den samme lap, menes at være teknisk resekterbar
   • Mistænkelige eller involverede lymfeknuder (N1) menes at være teknisk resekterbare
   • Tumor med enhver vaskulær involvering/invasion, der anses for at være teknisk resekterbar
   • Ingen ekstrahepatiske metastaser
3. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse (f.eks. Health Insurance Portability and Accountability Act i USA) indhentet fra patienten/juridisk repræsentant før udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.
4. Voksen mand eller kvinde alder >18 år på tidspunktet for studieoptagelse
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
6. Forventet levetid på > 6 måneder
7. Kropsvægt >30 kg

8. Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

   • Hæmoglobin ≥ 10,0 g/dL
   • Absolut neutrofiltal (ANC ≥1,5 x 109/L (> 1500 pr. mm3)
   • Blodpladeantal ≥100 x 109/L (>75.000 pr. mm3)
   • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN). Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med sponsor.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionel øvre grænse for normal Målt kreatininclearance (CL) >60 mL/min eller beregnet kreatininclearance CL>60 mL/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance

9. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

   • Kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorré i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
   • Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorré i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
10. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
11. Giv en arkiveret tumorvævsprøve eller nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tidligere ubestrålet tumorlæsion. Vævsblokke foretrækkes, men ufarvede udskårne objektglas acceptable. Derudover bør være åben for at gennemgå en biopsi efter mindst 2 behandlingscyklusser. Patienter, der ikke får foretaget kirurgisk resektion efter 4 cyklusser, vil blive rådet til at gennemgå endnu en biopsi.

Ekskluderingskriterier:

1. Har tidligere haft lokal (kirurgi, stråling, emboliseringsprocedure) eller systemisk behandling for borderline resektabelt intrahepatisk kolangiocarcinom.
2. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt inden for de sidste 3 måneder.
3. Samtidig optagelse i et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie.
4. Har ampulær cancer, ekstrahepatisk kolangiocarcinom eller galdeblærekræft.
5. Patienter med fjerntliggende ekstrahepatisk metastatisk sygdom, herunder fjerntliggende (ikke-regionale lymfeknuder). BEMÆRK: Regionale lymfeknuder afhænger af tumorstedet; for venstresidede læsioner omfatter regionale lymfeknuder inferior phreniske, hilar og gastrohepatiske lymfeknuder. For højresidede læsioner omfatter regionale lymfeknuder hilar periduodenale og peripancreatiske lymfeknuder.
6. Har enhver anden histologisk undertype undtagen adenokarcinom eller blandet histologi med adenokarcinom/hepatocellulært karcinom.
7. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade > 2 fra tidligere anticancerbehandling undtagen alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne.
8. Patienter med grad ≥ 2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter konsultation med sponsor-investigator.
9. Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab eller tremelimumab, må kun inkluderes efter konsultation med sponsor-investigator. Enhver medicinsk kontraindikation for brugen af ​​platinbaseret dublet kemoterapi vurderet af den behandlende læge.
10. . Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidler.
11. Historie om allogen organtransplantation.

12. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    • Patienter med vitiligo eller alopeci

    • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning

    • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
    • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
    • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
13. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
14. Anamnese med aktiv primær immundefekt.

15. Anamnese med en anden primær malignitet undtagen

    • Malignitet behandlet med helbredende hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥3 år før den første dosis af IP og med lav potentiel risiko for tilbagefald

    • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom

    • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom

16. Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk anamnese, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. hepatitis C, Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV) antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV RNA. Testning for HIV er ikke påkrævet ved screening, men patienter med kendt HIV-sygdom vil blive udelukket fra undersøgelsen.

17. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab eller tremelimumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)

    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
    • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
18. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet. BEMÆRK: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager undersøgelseslægemidlet og op til 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
19. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi eller 180 dage efter den sidste dosis af durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling.
20. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.
21. Forudgående randomisering eller behandling i et tidligere klinisk studie med durvalumab og/eller tremelimumab uanset behandlingsarmens tildeling.
22. Har tidligere haft svær overfølsomhed (≥ grad 3) over for anti-PD1/PDL1- eller anti-CTLA4-behandling og/eller nogen af ​​deres hjælpestoffer.

23. Patienter, der tidligere har modtaget anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-CTLA-4:

    • Må ikke have oplevet en toksicitet, der førte til permanent seponering af tidligere immunterapi. Alle AE'er, mens de modtager tidligere immunterapi, skal være fuldstændigt forsvundet eller forsvundet til baseline før screening for denne undersøgelse.

    • Må ikke have oplevet en ≥Grade 3 immunrelateret AE eller en immunrelateret neurologisk eller okulær AE af nogen grad, mens du har modtaget tidligere immunterapi. BEMÆRK: Patienter med endokrin AE på ≤grad 2 har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de opretholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske.
    • Må ikke have krævet brug af yderligere immunsuppression bortset fra kortikosteroider til håndtering af en AE, ikke have oplevet recidiv af en AE, hvis den blev genudfordret, og ikke i øjeblikket kræve vedligeholdelsesdoser på > 10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag.

24. Efterforskerens vurdering af, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen, og det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.

    -