Durvalumabe e Tremelimumabe com quimioterapia à base de platina em colangiocarcinoma intra-hepático (ICC) (ICC)

Critério de inclusão:

O sujeito deve atender a todos os seguintes critérios de inclusão aplicáveis ​​para participar deste estudo:

1. Colangiocarcinoma intra-hepático diagnosticado histologicamente/citologicamente confirmado

2. Doença mensurável com base no RECIST 1.1 e tem 1 ou mais características radiológicas compatíveis com alto risco (para ressecção e recorrência), mas ainda consideradas tecnicamente ressecáveis ​​por reunião multidisciplinar do tumor (oncologista cirúrgico, radiologista e oncologista médico mínimo). Características de alto risco incluiriam pelo menos 1 dos seguintes critérios-

   • Um tumor grande (> 5 cm) que se beneficiaria da redução pré-operatória do tumor com terapia sistêmica

   • Tumor T1b-T4 considerado tecnicamente ressecável
   • Tumores multifocais/um tumor com lesões satélites confinados ao mesmo lobo, considerados tecnicamente ressecáveis
   • Linfonodos suspeitos ou envolvidos (N1) considerados tecnicamente ressecáveis
   • Tumor com qualquer envolvimento/invasão vascular considerado tecnicamente ressecável
   • Sem metástases extra-hepáticas
3. Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente (por exemplo, Health Insurance Portability and Accountability Act nos EUA) obtido do paciente/representante legal antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
4. Idade adulta do sexo masculino ou feminino > 18 anos no momento da entrada no estudo
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
6. Expectativa de vida > 6 meses
7. Peso corporal >30 kg

8. Função normal adequada dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo:

   • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC ≥1,5 x 109/L (> 1500 por mm3)
   • Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L (>75.000 por mm3)
   • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN). Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos somente após consulta com o patrocinador.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superior institucional de normal Depuração de creatinina medida (CL) >60 mL/min ou Depuração de creatinina calculada CL>60 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação do clearance de creatinina

9. Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

   • Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
   • Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se tivessem amenorreica por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
10. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
11. Fornecer amostra de tecido tumoral de arquivo ou núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral previamente não irradiada. Blocos de tecido são preferidos, mas lâminas cortadas não coradas são aceitáveis. Além disso, deve estar aberto a ser submetido a uma biópsia após pelo menos 2 ciclos de terapia. Os pacientes que não forem submetidos à ressecção cirúrgica após 4 ciclos serão aconselhados a realizar outra biópsia.

Critério de exclusão:

1. Teve tratamento anterior local (cirurgia, radiação, procedimento de embolização) ou sistêmico para colangiocarcinoma intra-hepático ressecável limítrofe.
2. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante os últimos 3 meses.
3. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional.
4. Tem câncer ampular, colangiocarcinoma extra-hepático ou câncer de vesícula biliar.
5. Pacientes com doença metastática extra-hepática distante, incluindo linfonodos distantes (não regionais). NOTA: Os gânglios linfáticos regionais dependem do local do tumor; para lesões do lado esquerdo, linfonodos regionais incluem linfonodos frênicos inferiores, hilares e gastro-hepáticos. Para lesões do lado direito, linfonodos regionais incluem linfonodos hilares periduodenais e peripancreáticos.
6. Tem qualquer outro subtipo histológico, exceto adenocarcinoma ou histologia mista com adenocarcinoma/carcinoma hepatocelular.
7. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau > 2 de terapia anticancerígena anterior, exceto para alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão.
8. Os pacientes com neuropatia de Grau ≥ 2 serão avaliados caso a caso após consulta com o investigador-patrocinador.
9. Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe ou tremelimumabe podem ser incluídos somente após consulta com o patrocinador-investigador. Qualquer contra-indicação médica ao uso de quimioterapia dupla à base de platina, conforme julgado pelo médico assistente.
10. . Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo.
11. Histórico de transplante alogênico de órgãos.

12. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.]). As seguintes são exceções a este critério:

    • Pacientes com vitiligo ou alopecia

    • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal

    • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
    • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
    • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
13. Doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão descontrolada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito.
14. História de imunodeficiência primária ativa.

15. História de outra malignidade primária, exceto

    • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥3 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência

    • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença

    • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença

16. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definido como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. hepatite C, Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV. O teste de HIV não é necessário na triagem, mas os pacientes com doença conhecida por HIV serão excluídos do estudo.

17. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe ou tremelimumabe. As seguintes são exceções a este critério:

    • Esteroides tópicos intranasais, inalatórios ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular)

    • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
    • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
18. Recebimento da vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. NOTA: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo o medicamento do estudo e até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.
19. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de durvalumabe em monoterapia ou 180 dias após a última dose da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe.
20. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
21. Randomização ou tratamento prévio em um estudo clínico anterior de durvalumabe e/ou tremelimumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento.
22. Teve hipersensibilidade grave (≥ Grau 3) à terapia anti-PD1/PDL1 ou anti-CTLA4 e/ou qualquer um de seus excipientes no passado.

23. Pacientes que receberam anteriormente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4:

    • Não deve ter experimentado uma toxicidade que levou à descontinuação permanente da imunoterapia anterior. Todos os EAs durante o recebimento de imunoterapia anterior devem ter sido completamente resolvidos ou resolvidos para a linha de base antes da triagem para este estudo.

    • Não deve ter experimentado um EA imunológico relacionado ≥Grau 3 ou um EA neurológico ou ocular relacionado ao sistema imunológico de qualquer grau enquanto recebia imunoterapia anterior. NOTA: Os pacientes com EA endócrino de ≤ Grau 2 podem se inscrever se forem mantidos de forma estável com terapia de reposição apropriada e forem assintomáticos.
    • Não deve ter exigido o uso de imunossupressão adicional além de corticosteróides para o tratamento de um EA, não ter experimentado recorrência de um EA se reintroduzido e não necessitar atualmente de doses de manutenção de > 10 mg de prednisona ou equivalente por dia.

24. Julgamento do investigador de que o paciente não é adequado para participar do estudo e é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.

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