Durvalumab a tremelimumab s chemoterapií na bázi platiny u intrahepatického cholangiokarcinomu (ICC) (ICC)

Kritéria pro zařazení:

Aby se subjekt mohl zúčastnit této studie, musí splňovat všechna následující platná kritéria pro zařazení:

1. Histologicky/cytologicky potvrzený diagnostikovaný intrahepatální cholangiokarcinom

2. Měřitelné onemocnění založené na RECIST 1.1 a má 1 nebo více radiologických znaků kompatibilních s vysokým rizikem (pro resekci a recidivu), ale stále je považováno za technicky resekovatelné na zasedání multidisciplinární rady pro nádory (minimum chirurgického onkologa, radiologa a lékařského onkologa). Vysoce rizikové prvky by zahrnovaly alespoň jedno z následujících kritérií:

   • Velký nádor (> 5 cm), kterému by předoperační zmenšení nádoru při systémové léčbě prospělo

   • T1b-T4 tumor považovaný za technicky resekabilní
   • Multifokální nádory / nádor se satelitními lézemi omezenými na stejný lalok, o nichž se předpokládá, že jsou technicky resekovatelné
   • Podezřelé nebo postižené lymfatické uzliny (N1), které jsou považovány za technicky resekovatelné
   • Nádor s jakýmkoliv cévním postižením/invazí považovaný za technicky resekabilní
   • Žádné extrahepatální metastázy
3. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení (např. zákon Health Insurance Portability and Accountability Act v USA) získané od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení.
4. Dospělý muž nebo žena starší 18 let v době vstupu do studie
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
6. Předpokládaná délka života > 6 měsíců
7. Tělesná hmotnost >30 kg

8. Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC ≥1,5 x 109/l (> 1500 na mm3)
   • Počet krevních destiček ≥100 x 109/l (>75 000 na mm3)
   • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). To se nevztahuje na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo recidivující hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kteří budou povoleni pouze po konzultaci se zadavatelem.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu Naměřená clearance kreatininu (CL) >60 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu CL > 60 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu

9. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

   • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
   • Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
10. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
11. Poskytněte archivní vzorek nádorové tkáně nebo nově získanou biopsii jádra nebo excizní biopsie dříve neozářené nádorové léze. Upřednostňují se tkáňové bloky, ale akceptovatelná jsou nebarvená řezaná sklíčka. Kromě toho by měl být připraven podstoupit biopsii po nejméně 2 cyklech terapie. Pacientům, kteří nepodstoupí chirurgickou resekci po 4 cyklech, bude doporučeno podstoupit další biopsii.

Kritéria vyloučení:

1. Prodělal předchozí lokální (chirurgii, ozařování, embolizační výkon) nebo systémovou léčbu hraničně resekovatelného intrahepatálního cholangiokarcinomu.
2. Účast na další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 3 měsíců.
3. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie.
4. Má ampulární rakovinu, extrahepatální cholangiokarcinom nebo rakovinu žlučníku.
5. Pacienti se vzdáleným extrahepatálním metastatickým onemocněním včetně vzdálených (neregionálních lymfatických uzlin). POZNÁMKA: Regionální lymfatické uzliny závisí na místě nádoru; u levostranných lézí zahrnují regionální lymfatické uzliny dolní frenické, hilové a gastrohepatické lymfatické uzliny. U pravostranných lézí zahrnují regionální lymfatické uzliny hilové periduodenální a peripankreatické lymfatické uzliny.
6. Má jakýkoli jiný histologický podtyp kromě adenokarcinomu nebo smíšené histologie s adenokarcinomem/hepatocelulárním karcinomem.
7. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň > 2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení.
8. Pacienti s neuropatií stupně ≥ 2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se sponzorem-zkoušejícím.
9. Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u nichž nelze důvodně očekávat, že by se jejich exacerbace léčbou durvalumabem nebo tremelimumabem zvýšila, mohou být zařazeni pouze po konzultaci se sponzorem-zkoušejícím. Jakákoli zdravotní kontraindikace použití dubletové chemoterapie na bázi platiny podle posouzení ošetřujícího lékaře.
10. . Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou studovaných léků.
11. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.

12. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Pacienti s vitiligem nebo alopecií

    • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci

    • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
    • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
    • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
13. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.
14. Historie aktivní primární imunodeficience.

15. Anamnéza jiné primární malignity kromě

    • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 3 roky před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy

    • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění

    • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění

16. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definované jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilé. hepatitida C, Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA. Testování na HIV není při screeningu vyžadováno, ale pacienti se známým onemocněním HIV budou ze studie vyloučeni.

17. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu nebo tremelimumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)

    • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
    • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
18. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou studovaného léku. POZNÁMKA: Pacienti, pokud jsou zapsáni, by neměli dostávat živou vakcínu, když dostávají studovaný lék a až 30 dní po poslední dávce studovaného léku.
19. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu v monoterapii nebo 180 dnů po poslední dávce kombinované terapie durvalumab + tremelimumab.
20. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
21. Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii durvalumabu a/nebo tremelimumabu bez ohledu na zařazení do léčebné větve.
22. V minulosti měl těžkou hypersenzitivitu (≥ 3. stupně) na anti-PD1/PDL1 nebo anti-CTLA4 terapii a/nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku.

23. Pacienti, kteří dříve dostávali anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-CTLA-4:

    • Nesmí mít toxicitu, která by vedla k trvalému přerušení předchozí imunoterapie. Všechny nežádoucí účinky při předchozí imunoterapii musí před screeningem pro tuto studii zcela vymizet nebo vymizet na výchozí hodnotu.

    • Nesmí mít během předchozí imunoterapie AE související s imunitou ≥3. stupně nebo s imunitou související neurologickou nebo oční AE jakéhokoli stupně. POZNÁMKA: Pacienti s endokrinní AE ≤ 2. stupně se mohou zapsat, pokud jsou stabilně udržováni na vhodné substituční léčbě a jsou asymptomatičtí.
    • Nesmí vyžadovat použití další imunosuprese jiné než kortikosteroidy k léčbě AE, nemělo by se u nich objevit recidiva AE, pokud byla znovu vyvolána, a v současné době nevyžaduje udržovací dávky > 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně.

24. Úsudek zkoušejícího, že pacient není vhodný k účasti ve studii a že je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.

    -