Durvalumab und Tremelimumab mit platinbasierter Chemotherapie bei intrahepatischem Cholangiokarzinom (ICC) (ICC)

Einschlusskriterien:

Der Proband muss alle der folgenden anwendbaren Einschlusskriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können:

1. Histologisch/zytologisch gesichertes diagnostiziertes intrahepatisches Cholangiokarzinom

2. Messbare Erkrankung basierend auf RECIST 1.1 und mit einem oder mehreren radiologischen Merkmalen, die mit einem hohen Risiko (für Resektion und Rezidiv) vereinbar sind, aber dennoch als technisch resezierbar angesehen werden, pro multidisziplinärer Tumorboard-Sitzung (mindestens chirurgischer Onkologe, Radiologe und medizinischer Onkologe). Merkmale mit hohem Risiko würden mindestens eines der folgenden Kriterien umfassen:

   • Ein großer Tumor (> 5 cm), der von einer präoperativen Tumorschrumpfung mit systemischer Therapie profitieren würde

   • T1b-T4-Tumor, von dem angenommen wird, dass er technisch resezierbar ist
   • Multifokale Tumoren / ein Tumor mit Satellitenläsionen, die auf denselben Lappen beschränkt sind und als technisch resezierbar gelten
   • Verdächtige oder befallene Lymphknoten (N1), von denen angenommen wird, dass sie technisch resezierbar sind
   • Tumor mit vaskulärer Beteiligung/Invasion, der als technisch resezierbar angesehen wird
   • Keine extrahepatischen Metastasen
3. In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind. Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen (z. B. Health Insurance Portability and Accountability Act in den USA), die vom Patienten/gesetzlichen Vertreter vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, eingeholt werden.
4. Erwachsener Mann oder Frau, Alter >18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
6. Lebenserwartung > 6 Monate
7. Körpergewicht > 30 kg

8. Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

   • Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 pro mm3)
   • Thrombozytenzahl ≥100 x 109/l (>75.000 pro mm3)
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Rücksprache mit dem Sponsor zugelassen werden.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 60 ml/min oder Berechnete Kreatinin-Clearance CL > 60 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch Sammeln von 24-Stunden-Urin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance

9. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest für weibliche prämenopausale Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

   • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen wurden.
   • Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation >1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).
10. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
11. Stellen Sie eine archivierte Tumorgewebeprobe oder eine neu gewonnene Kern- oder Exzisionsbiopsie einer zuvor unbestrahlten Tumorläsion bereit. Gewebeblöcke werden bevorzugt, aber ungefärbte geschnittene Objektträger sind akzeptabel. Darüber hinaus sollte nach mindestens 2 Therapiezyklen offen für eine Biopsie sein. Patienten, die sich nach 4 Zyklen keiner chirurgischen Resektion unterziehen, wird zu einer weiteren Biopsie geraten.

Ausschlusskriterien:

1. Hatte frühere lokale (Operation, Bestrahlung, Embolisationsverfahren) oder systemische Therapie für grenzwertig resezierbares intrahepatisches Cholangiokarzinom.
2. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 3 Monaten.
3. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
4. Hat Ampullenkrebs, extrahepatisches Cholangiokarzinom oder Gallenblasenkrebs.
5. Patienten mit entfernter extrahepatischer Metastasierung, einschließlich entfernter (nicht regionaler) Lymphknoten. HINWEIS: Regionale Lymphknoten hängen von der Tumorstelle ab; Bei linksseitigen Läsionen umfassen regionale Lymphknoten untere Zwerchfell-, Hilus- und gasrohepatische Lymphknoten. Bei rechtsseitigen Läsionen umfassen regionale Lymphknoten hilar-periduodenale und peripankreatische Lymphknoten.
6. Hat einen anderen histologischen Subtyp außer Adenokarzinom oder gemischte Histologie mit Adenokarzinom/hepatozellulärem Karzinom.
7. Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad > 2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten.
8. Patienten mit einer Neuropathie Grad ≥ 2 werden nach Rücksprache mit dem Prüfarzt des Sponsors von Fall zu Fall beurteilt.
9. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab oder Tremelimumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Prüfarzt des Sponsors aufgenommen werden. Jegliche medizinische Kontraindikation für die Anwendung einer platinbasierten Doppel-Chemotherapie nach Einschätzung des behandelnden Arztes.
10. . Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente.
11. Geschichte der allogenen Organtransplantation.

12. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie

    • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind

    • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
    • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
    • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
13. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
14. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche.

15. Geschichte einer anderen primären Malignität außer

    • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 3 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist

    • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung

    • Angemessen behandeltes Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung

16. Aktive Infektion, einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind förderfähig. Hepatitis C, Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, sind nur geeignet, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist. Ein HIV-Test ist beim Screening nicht erforderlich, aber Patienten mit bekannter HIV-Erkrankung werden von der Studie ausgeschlossen.

17. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab oder Tremelimumab. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)

    • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
    • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
18. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. HINWEIS: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie das Studienmedikament erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
19. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie oder 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie.
20. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
21. Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Durvalumab- und/oder Tremelimumab-Studie, unabhängig von der Zuordnung zum Behandlungsarm.
22. Hatte in der Vergangenheit eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen eine Anti-PD1/PDL1- oder Anti-CTLA4-Therapie und/oder einen ihrer sonstigen Bestandteile.

23. Patienten, die zuvor Anti-PD-1, Anti-PD-L1 oder Anti-CTLA-4 erhalten haben:

    • Es darf keine Toxizität aufgetreten sein, die zu einem dauerhaften Abbruch einer vorherigen Immuntherapie geführt hat. Alle UE während einer vorherigen Immuntherapie müssen vor dem Screening für diese Studie vollständig abgeklungen oder auf den Ausgangswert abgeklungen sein.

    • Während der vorherigen Immuntherapie darf kein immunvermitteltes AE ≥Grad 3 oder ein immunvermitteltes neurologisches oder okulares AE jeglichen Grades aufgetreten sein. HINWEIS: Patienten mit endokrinen AE von ≤Grad 2 dürfen aufgenommen werden, wenn sie stabil mit einer geeigneten Ersatztherapie versorgt werden und asymptomatisch sind.
    • Es darf keine zusätzliche Immunsuppression außer Kortikosteroiden zur Behandlung eines UE erforderlich gewesen sein, kein Wiederauftreten eines UE bei erneuter Herausforderung aufgetreten sein und derzeit keine Erhaltungsdosen von > 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag erforderlich sein.

24. Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen wahrscheinlich nicht einhalten wird.

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