進行性固形腫瘍患者におけるターニングポイント治療薬LM-302の研究

包含基準:

• -研究の目的、性質、方法、および考えられる有害反応について十分に知らされ、研究に参加し、手順の前にインフォームドコンセントフォーム（ICF）に署名する意思のある被験者;
• -ICFに署名した時点で18歳以上、男性または女性;
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0〜1で、最初の投与前の2週間以内に悪化がない;
• -平均余命は3か月以上;
• フェーズ Ia (用量漸増): 被験者は、組織学的または細胞学的に再発性または難治性の進行性固形腫瘍が確認され、標準治療で進行している、または利用可能な標準治療に耐えられない、または利用可能な標準治療が存在しない必要があります。 進行性固形腫瘍には、胃および胃食道接合部腺癌、食道腺癌、膵臓癌、胆道癌、結腸直腸癌、卵巣癌が含まれるが、これらに限定されない。
• -クローディン18.2（CLDN18.2）の状態は、アーカイブされた腫瘍組織サンプルが利用可能であり、登録がCLDN18.2に依存していない場合、登録された被験者の中央免疫組織化学（IHC）検査によって検査されます スターテス。
• 安全監視委員会（SMC）によって決定された高用量レベルにはCLDN18.2陽性が必要な場合があり、被験者は登録お​​よび投与前にCLDN 18.2陽性が利用可能である必要があり、腫瘍の種類はフェーズIbとしてリストされている種類に限定されます（用量拡大）。
• フェーズ Ib (用量拡大): 被験者は組織学的または細胞学的に再発性または難治性の CLDN18.2 を確認する必要があります。 陽性*の進行固形腫瘍で、標準治療で進行したか、利用可能な標準治療に耐えられないか、利用可能な標準治療がない。 進行性固形腫瘍には、SMC によって決定される以下の腫瘍タイプまたは特定の腫瘍タイプが含まれます。
• 胃および胃食道接合部腺癌;
• 膵臓癌;
• 胆道癌;
• 既知のマイクロサテライト不安定性が高い（MSI-H）/異なるミスマッチ修復（dMMR）を伴う結腸直腸癌;
• 食道腺癌;

• 卵巣粘液癌;

  ※CLDN18.2陽性：CLDN18.2と定義 中央免疫組織化学（IHC）検査で発現が確認され、腫瘍細胞の 10% 以上で染色強度が 1+ から 3+ である。 腫瘍細胞の 40% 以上で染色強度が 2+ から 3+ である被験者を 3 人以上、用量拡大段階に含める必要があります。

• RECIST v1.1によると、フェーズIaの用量漸増用に少なくとも1つの評価可能な病変（測定可能および測定不能を含む）、およびフェーズIbの用量拡大用に1つの測定可能な病変;
• 被験者は、最初の投与前の7日以内に臨床検査で適切な臓器および骨髄機能を示さなければなりません：
• 骨髄予備：血小板数（PLT）≧90×109/L； -絶対好中球数（ANC）≥1.5×109 / L; -ヘモグロビン≥9 g / dL、エリスロポエチン（EPO）、G-コロニー刺激因子（CSF）、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）を14日以内に投与せず、赤血球および血小板輸血を含む輸血最初の投与の少なくとも7日前;
• 凝固機能：国際正規化比（INR）≤1.5; -活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）≤1.5×ULN;
• -肝機能：総ビリルビン≤1.5×ULN（総ビリルビン≤3×ULNの場合、ギルバート症候群の被験者は許可されます）; -アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT） ≤ 2.5 × ULN 肝転移なし（肝転移が存在する場合は≤ 5 × ULN）;アルブミン≧2.5g/dL;
• -腎機能：血清クレアチニン≤1.5×ULN、またはクレアチニンクリアランス≥50 mL /分（Cockcroft-Gault式を使用）;
• 心機能：左心室駆出率（LVEF）≧50％。 -QT間隔（QTcF）≤480ミリ秒;
• 私たちとコミュニケーションがとれる対象

除外基準:

• -LM-302の最初の投与前21日以内にIMPにさらされるか、他の臨床試験に参加する;
• -放射線療法、化学療法、生物療法、内分泌療法、免疫療法などを含む、LM-302の初回投与前21日以内に抗腫瘍治療を受けた被験者。 以下の治療には異なる制限時間があります。
• -最初の投与前の14日以内の局所小規模緩和放射線療法（痛みを制御するための骨転移放射線療法）;
• フルオロウラシル抗腫瘍薬および低分子標的薬などを含む経口抗腫瘍療法 初回投与前の14日または5半減期のいずれか短い方;
• 1回目の投与前14日以内の抗腫瘍適応のある伝統的な漢方薬。
• -最初の投与前42日以内のニトロソウレアまたはマイトマイシンC。
• 以前の抗腫瘍療法による有害事象は、CTCAE v5.0のグレード1以下にまだ回復していません（脱毛症など、研究者が判断した安全リスクのない毒性、およびその他のグレード2以下の長期毒性を除く）;
• -既存の末梢感覚神経障害または運動神経障害≧グレード2;
• -制御されていない腫瘍関連の痛みのある被験者。 鎮痛治療を必要とする被験者は、研究に参加する前に安定したレジメンでなければなりません。 緩和放射線療法で対応可能な症候性病変（骨転移や神経損傷を引き起こす転移など）は、登録前に治療する必要があります。 無症候性の転移性病変がさらに増殖すると機能障害や難治性の痛みを引き起こす可能性がある場合は、適切な場合、登録前に局所治療を検討する必要があります。
• -既知の中枢神経系（CNS）または髄膜転移のある被験者;
• -制御されていない胸水、心嚢液、または繰り返しのドレナージ手順を必要とする腹水がある被験者;
• -LM-302（賦形剤はL-グルタミン酸、L-アルギニン、トレハロース二水和物およびポリソルベート80（注射用））または類似の製品に対してアレルギーまたは過敏症の被験者;
• -CLDN18.2またはモノメチルアウリスタチンE（MMAE）ベースの抗体薬物複合体（ADC）を標的とする治療を受けた被験者：
• CLDN18.2を標的とするADCによる治療を受けた被験者は適格ではありません。
• -MMAEベースのADCまたは抗CLDN18.2による治療に耐えられなかった被験者 抗体は適格ではありませんが、治療に耐えられ、LM-302の最初の投与前に28日間のウォッシュアウト期間を経験した場合は登録できます。
• 第Ib相（用量拡大）では、MMAEベースのADCまたは抗CLDN18.2による治療に反応しなかった被験者 抗体は適格ではありません。
• LM-302 の初回投与前 14 日以内に CYP3A4 の強力な阻害剤/強力な誘導剤を投与します。
• -既知の活動性角膜炎または角膜潰瘍のある被験者。 表在性点状角膜炎の被験者は、研究者の意見で障害が適切に治療されている場合に許可されます。
• -LM-302の初回投与前28日以内の生ワクチン（インフルエンザ、水痘、COVID-19などの感染症に対するものなど）の使用;
• -間質性肺疾患または薬物誘発性間質性肺疾患/肺炎の病歴のある被験者;
• -ヘパリンやビタミンK拮抗薬などの抗凝固薬の治療用量を服用している被験者（安定した用量での予防治療を除く）;
• -胃出口閉塞、持続性の再発性嘔吐または制御不能/重度の胃腸出血、または潰瘍のある被験者 LM-302の最初の投与前の28日;
• -LM-302の初回投与前28日以内に大手術または介入治療を受けた被験者（腫瘍生検、穿刺などを除く）;
• -治療を必要とする可能性が高い他の活動的な悪性腫瘍を有する被験者;
• -以下を含むがこれらに限定されない重度の心血管疾患を患っている被験者：
• 臨床的介入を必要とする心室性不整脈、およびII-III度房室ブロックなどの重度の心調律または伝導異常;
• 治療的抗凝固療法を必要とする、または静脈フィルターを備えた血栓塞栓症のイベント;
• ニューヨーク心臓協会（NYHA）基準によるグレードIII〜IVの心不全;
• 急性冠症候群、うっ血性心不全、大動脈解離、脳卒中、またはグレード3以上のその他の心血管および脳血管イベントが、LM-302の初回投与前6か月以内に発生した;
• -臨床的に制御不能な高血圧;
• -進行中または活動的な感染症（例：アクティブなコロナウイルス病2019（COVID-19）/重症急性呼吸器症候群（SARS）-COVID-2感染など）を含むがこれに限定されない制御不能または重篤な病気を患っている被験者 抗生物質および/またはその他の治療投与。ただし、SARS-COVID-2 検査は研究への参加に必須ではなく、検査は地域の臨床診療ガイドライン/基準に従う必要があります。
• -他の後天性または先天性免疫不全疾患、または臓器移植、同種骨髄移植、または自家造血幹細胞移植を含む免疫不全疾患の病歴がある被験者;
• HIV 感染、活動性 B 型肝炎ウイルス (HBV) および C 型肝炎ウイルス (HCV) 感染、例外:
• 過去または解決された HBV 感染 (B 型肝炎コア抗体 [抗 B 型肝炎コア (HBc)] の存在および HBsAg の非存在として定義される) を有する被験者、および正常な肝機能を有する被験者は適格です。 それ以外の場合、HBV 感染が示された場合、HBV DNA < 500 IU/ML (または同等レベル) および正常な肝機能を持ち、臨床症状と組み合わせて、治験責任医師が活動性感染を除外すると判断した患者を登録できます。
• -HCV抗体が陽性であるが、C型肝炎ウイルスRNA検査結果が陰性で、肝機能が正常な被験者は適格です。
• -妊娠検査で陽性の結果が得られた、または授乳中の出産の可能性のある女性;
• -研究コンプライアンスを妨げる可能性のある精神疾患または障害を持っている被験者;
• 研究者が本研究への参加を不適格と判断した者。