Az LM-302 fordulóponti terápiájának vizsgálata előrehaladott szilárd daganatos betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Azok az alanyok, akik teljes körű tájékoztatást kaptak a vizsgálat céljáról, természetéről, módszeréről és lehetséges mellékhatásairól, és hajlandóak részt venni a vizsgálatban, és bármilyen eljárás előtt aláírni a tájékozott beleegyező nyilatkozatot (ICF);
• ≥18 éves az ICF aláírásakor, férfi vagy nő;
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0-1, és nem romlik az első adagot megelőző 2 héten belül;
• Várható élettartam ≥ 3 hónap;
• Ⅰa fázis (dózisemelés): Az alanyoknak szövettani vagy citológiailag meg kell erősíteniük a visszatérő vagy refrakter előrehaladott szolid daganatokat, és előrehaladtak a standard terápia során, vagy nem tolerálhatók a rendelkezésre álló standard terápia, vagy nincs elérhető standard terápia. Az előrehaladott szolid daganatok közé tartozik, de nem korlátozódik ezekre a gyomor- és gasztrooesophagealis junction adenocarcinoma, a nyelőcső adenokarcinóma, a hasnyálmirigy karcinóma, az epeúti karcinóma, a colorectalis carcinoma, a petefészek karcinóma.
• A Claudin18.2(CLDN18.2) státuszát központi immunhisztokémiai (IHC) teszttel vizsgálják a beiratkozott alanyoknál, ha rendelkezésre állnak az archivált tumorszövetminták, és a felvétel nem függ a CLDN18.2-től. állapot.
• A Biztonsági Monitoring Bizottság (SMC) által meghatározott magas dózisszinteknél szükség lehet CLDN18.2-pozitívra, az alanyoknak CLDN 18.2-pozitívnak kell lenniük a beiratkozás és az adagolás előtt, és a daganattípusok az Ib fázisban felsorolt ​​típusokra korlátozódnak. Dózisbővítés).
• Ib fázis (dózis-kiterjesztés): Az alanyoknak szövettani vagy citológiai igazolással kell rendelkezniük a recidiváló vagy refrakter CLDN18.2-re. pozitív* előrehaladott szolid daganatok, és a standard terápia során előrehaladtak, vagy a rendelkezésre álló standard terápia nem tolerálható, vagy nincs elérhető standard terápia. Az előrehaladott szolid tumorok közé tartoznak a következők vagy az SMC által meghatározott specifikus daganattípusok:
• Gyomor- és gastrooesophagealis junction adenocarcinoma;
• hasnyálmirigy karcinóma;
• Epeúti karcinóma;
• Kolorektális karcinóma ismert mikroszatellit-instabilitás-magas (MSI-H)/Eltérő eltérés-javítás (dMMR);
• nyelőcső adenokarcinóma;

• Petefészek mucinosus karcinóma;

  *CLDN18.2-pozitív: CLDN18.2-ként definiálható expressziót igazolt központi immunhisztokémiai (IHC) teszt, és a festődési intenzitás 1+-3+ a tumorsejt ≥ 10%-ában. Legalább 3 alanyt, akiknek a festődési intenzitása 2+ és 3+ között van a tumorsejtek ≥ 40%-ában, be kell vonni a dóziskiterjesztési szakaszba.

• Legalább egy értékelhető elváltozás (beleértve a mérhető és nem mérhető elváltozást is) az Ia fázis dóziseszkalációjához, és egy mérhető elváltozás az Ib fázis dózisnöveléséhez, a RECIST v1.1 szerint;
• Az alanyoknak az első adag beadását megelőző 7 napon belül megfelelő szerv- és csontvelőfunkciót kell mutatniuk a laboratóriumi vizsgálatok során:
• Csontvelő tartalék: Thrombocytaszám (PLT) ≥ 90 × 109/L; Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 × 109/L; Hemoglobin ≥ 9 g/dl, eritropoetin (EPO), G-kolónia-stimuláló faktor (CSF) vagy granulocita-makrofág kolónia-stimuláló faktor (GM-CSF) alkalmazása nélkül 14 napon belül, és vérátömlesztés, beleértve a vörösvérsejt- és vérlemezke-transzfúziót legalább 7 nappal az első adag beadása előtt;
• Alvadási funkció: Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,5; Aktivált részleges thromboplasztin idő (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
• Májfunkció: Összes bilirubin ≤ 1,5 × ULN (Gilbert-szindrómás alanyok megengedettek, ha az összbilirubin ≤ 3 × ULN); aszpartát transzamináz (AST) és alanin aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 × ULN májmetasztázis nélkül (≤ 5 × ULN, ha májmetasztázisok vannak); albumin ≥ 2,5 g/dl;
• Vesefunkció: szérum kreatinin ≤ 1,5 × ULN, vagy kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc (Cockcroft-Gault képlet alapján);
• Szívműködés: Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50%; QT intervallum (QTcF) ≤ 480 ms;
• Alanyok, akik képesek kommunikálni velünk

Kizárási kritériumok:

• az LM-302 első adagolását megelőző 21 napon belül bármely IMP-nek való kitettség, vagy bármely más klinikai vizsgálatban való részvétel;
• Azok az alanyok, akik az LM-302 első adagolását megelőző 21 napon belül daganatellenes kezelésben részesültek, beleértve a sugárterápiát, kemoterápiát, bioterápiát, endokrin terápiát és immunterápiát stb. A következő kezelések eltérő időkorlátokkal rendelkeznek:
• Helyi kis léptékű palliatív sugárterápia (csontmetasztázisos sugárterápia a fájdalom csökkentésére) az első adagolást megelőző 14 napon belül;
• Orális tumorellenes terápia, beleértve a fluorouracil daganatellenes gyógyszereket és a kis molekuláris célzott gyógyszereket stb. az első adagolás előtt 14 napon belül vagy a gyógyszer felezési idejétől számított 5 napon belül (amelyik rövidebb);
• Hagyományos kínai orvoslás daganatellenes javallattal az első adagolást megelőző 14 napon belül.
• nitrozoureát vagy mitomicin C-t az első adagolást megelőző 42 napon belül.
• A korábbi daganatellenes kezelésből származó bármely nemkívánatos esemény még nem állt helyre a CTCAE v5.0 ≤ 1. fokozatára (kivéve a vizsgáló által megítélt, biztonsági kockázattal nem járó toxicitásokat, mint pl. alopecia, és egyéb ≤ 2. fokozatú hosszú távú toxicitások);
• Meglévő perifériás szenzoros vagy motoros neuropátia ≥ 2. fokozat;
• Kontrollálatlan daganatos fájdalomban szenvedő alanyok. A fájdalomcsillapító kezelést igénylő alanyoknak stabil kezelést kell alkalmazniuk a vizsgálatban való részvétel előtt. A palliatív sugárterápiával kezelhető tüneti elváltozásokat (pl. csontáttétek vagy idegkárosodást okozó áttétek) a felvétel előtt kezelni kell. Azon tünetmentes metasztatikus elváltozások esetében, amelyek további növekedése valószínűleg funkcionális rendellenességeket vagy kezelhetetlen fájdalmat okozna, adott esetben helyi kezelést kell fontolóra venni a felvétel előtt;
• Ismert központi idegrendszeri (CNS) vagy agyhártya metasztázisban szenvedő alanyok;
• Azok az alanyok, akiknél kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ismétlődő vízelvezetési eljárást igénylő ascites;
• Olyan személyek, akik allergiásak vagy túlérzékenyek az LM-302-re (A segédanyagok az L-glutaminsav, L-arginin, trehalóz-dihidrát és poliszorbát 80 (injekcióhoz)) vagy hasonló termékekre;
• Azok az alanyok, akik a CLDN18.2 vagy a Monomethyl Auristatin E (MMAE) alapú antitest-gyógyszer konjugátumok (ADC) kezelésében részesültek:
• Azok az alanyok, akik a CLDN18.2-t célzó ADC-kezelésben részesültek, nem jogosultak;
• Azok az alanyok, akik nem tolerálták az MMAE-alapú ADC-kkel vagy anti-CLDN18.2-vel végzett kezelést az antitestek nem alkalmasak, de bevonhatók, ha tolerálhatóak voltak a kezelésekkel, és az LM-302 első adagolása előtt 28 napos kiürülési időszakot tapasztaltak;
• Az Ib fázis (dózis-kiterjesztés) esetében olyan személyek, akik nem reagáltak az MMAE-alapú ADC-kkel vagy anti-CLDN18.2-vel végzett kezelésre az antitestek nem alkalmasak;
• adjon be erős CYP3A4 inhibitorokat/erős induktorokat az LM-302 első adagolása előtt 14 napon belül;
• Ismert aktív keratitisben vagy szaruhártya-fekélyben szenvedő alanyok. Felületi pontszerű keratitisben szenvedő alanyok megengedettek, ha a rendellenességet a vizsgáló véleménye szerint megfelelően kezelik.
• Élő oltóanyagok (például fertőző betegségek, például influenza, varicella, COVID-19 stb. elleni) használata az LM-302 első adagolását megelőző 28 napon belül;
• Olyan alanyok, akiknek a kórtörténetében intersticiális tüdőbetegség vagy gyógyszer által kiváltott intersticiális tüdőbetegség/tüdőgyulladás szerepel;
• Olyan alanyok, akik terápiás dózisú véralvadásgátlót, például heparint vagy K-vitamin antagonistákat szednek (kivéve a stabil dózisú megelőző kezelést);
• Az LM-302 első adagolását megelőző 28 napon belül gyomor-kimeneti elzáródásban, tartósan visszatérő hányásban vagy kontrollálatlan/súlyos gyomor-bélrendszeri vérzésben vagy fekélyben szenvedő alanyok;
• Azok az alanyok, akik az LM-302 első adagolását megelőző 28 napon belül jelentős műtéten vagy intervenciós kezelésben részesültek (kivéve a tumorbiopsziát, a punkciót stb.);
• Olyan alanyok, akiknek egyéb aktív rosszindulatú daganatai vannak, amelyek valószínűleg kezelést igényelnek;
• Súlyos szív- és érrendszeri betegségben szenvedő alanyok, beleértve, de nem kizárólagosan:
• Súlyos szívritmus- vagy vezetési rendellenességek, például klinikai beavatkozást igénylő kamrai aritmia és II-III fokú atrioventricularis blokk stb.;
• Terápiás antikoagulációt igénylő vagy vénás szűrőkkel felszerelt tromboembóliás események;
• III-IV fokozatú szívelégtelenség a New York Heart Association (NYHA) szabványai szerint;
• Akut koszorúér-szindróma, pangásos szívelégtelenség, aorta disszekció, szélütés vagy egyéb, 3. vagy annál magasabb fokozatú kardiovaszkuláris és cerebrovaszkuláris események az LM-302 első adagolását megelőző 6 hónapon belül fordultak elő;
• Klinikailag ellenőrizhetetlen magas vérnyomás;
• Azok az alanyok, akik kontrollálatlan vagy súlyos betegségben szenvednek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést (pl. aktív Corona Virus Disease 2019 (COVID-19)/Súlyos akut légzőszervi szindrómák (SARS)-COVID-2 fertőzés stb.), amelyek antibiotikumot és /vagy más terápiás adagolás, míg a SARS-COVID-2 tesztelése nem kötelező a vizsgálatba való belépéskor, és a tesztelésnek követnie kell a helyi klinikai gyakorlati irányelveket/szabványokat.
• Olyan alanyok, akiknek a kórelőzményében immunhiányos betegség szerepel, beleértve más szerzett vagy veleszületett immunhiányos betegségeket, szervátültetést, allogén csontvelő-transzplantációt vagy autológ hematopoietikus őssejt-transzplantációt;
• HIV fertőzés, aktív hepatitis B vírus (HBV) és Hepatitis C vírus (HCV) fertőzés, kivéve:
• Azok az alanyok, akiknek múltbeli vagy megszűnt HBV-fertőzése (a hepatitis B magantitest [anti-hepatitis B mag (HBc)] jelenléte és a HBsAg hiánya), valamint normális májfunkciójú alanyok jogosultak. Ellenkező esetben, ha a HBV-fertőzés javallott, a HBV-DNS < 500 NE/ML (vagy azzal egyenértékű szint) és normális májfunkciójú, klinikai tünetekkel kombinált, a vizsgáló megítélése szerint az aktív fertőzést kizáró betegek bevonhatók;
• A pozitív HCV antitesttel rendelkező, de negatív hepatitis C vírus RNS-teszt eredményeivel és normális májfunkcióval rendelkező alanyok alkalmasak.
• Fogamzóképes nő, akinek pozitív a terhességi tesztje, vagy szoptat;
• Azok az alanyok, akiknek pszichiátriai betegsége vagy olyan rendellenessége van, amely kizárhatja a tanulmányi megfelelést;
• Az alany, akiről a vizsgáló nem jogosult részt venni ebben a vizsgálatban.