Studie van Turning Point Therapeutics LM-302 bij patiënten met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Proefpersonen die volledig op de hoogte zijn van het doel, de aard, de methode en de mogelijke bijwerkingen van het onderzoek, en bereid zijn deel te nemen aan het onderzoek en het toestemmingsformulier (ICF) ondertekenen voorafgaand aan enige procedure;
• ≥18 jaar oud bij ondertekening van de ICF, man of vrouw;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1, en geen verslechtering binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis;
• Levensverwachting ≥ 3 maanden;
• Fase Ⅰa (dosisescalatie): Proefpersonen moeten histologische of cytologische bevestiging hebben van recidiverende of refractaire gevorderde solide tumoren, en progressie hebben gemaakt met standaardtherapie, of ondraaglijk zijn voor beschikbare standaardtherapie, of er is geen beschikbare standaardtherapie. De gevorderde solide tumoren omvatten, maar zijn niet beperkt tot adenocarcinoom van de maag en de gastro-oesofageale overgang, adenocarcinoom van de slokdarm, pancreascarcinoom, carcinoom van de galwegen, colorectaal carcinoom, ovariumcarcinoom.
• De status van Claudin18.2 (CLDN18.2) zal worden getest door middel van centrale immunohistochemie (IHC)-testen voor de ingeschreven proefpersonen als de gearchiveerde tumorweefselmonsters beschikbaar zijn en de inschrijving niet afhankelijk is van de CLDN18.2's toestand.
• CLDN18.2-positief kan vereist zijn voor de hoge dosisniveaus zoals bepaald door de Safety Monitoring Committee (SMC), de proefpersonen moeten CLDN 18.2-positief beschikbaar hebben voordat ze worden opgenomen en gedoseerd, en de tumortypen zijn beperkt tot de typen die worden vermeld als fase Ib ( dosisuitbreiding).
• Fase Ib (dosisuitbreiding): Proefpersonen moeten histologische of cytologische bevestiging hebben van recidiverend of refractair CLDN18.2 positieve* gevorderde solide tumoren, en progressie hebben op standaardtherapie, of ondraaglijk zijn voor beschikbare standaardtherapie, of er is geen beschikbare standaardtherapie. De geavanceerde solide tumoren omvatten de volgende of de specifieke tumortypen die worden bepaald door SMC:
• Maag- en gastro-oesofageale overgangsadenocarcinoom;
• Pancreascarcinoom;
• Galwegcarcinoom;
• Colorectaal carcinoom met bekende Microsatellite instability-high (MSI-H)/Different Mismatch Repair (dMMR);
• Adenocarcinoom van de slokdarm;

• Eierstokslijmvliescarcinoom;

  *CLDN18.2-positief: gedefinieerd als CLDN18.2 expressie bevestigd door centrale immunohistochemie (IHC) test en met een kleuringsintensiteit van 1+ tot 3+ in ≥ 10% van de tumorcel. Ten minste 3 proefpersonen met een kleuringsintensiteit van 2+ tot 3+ in ≥ 40% van de tumorcellen moeten worden opgenomen voor de dosisuitbreidingsfase.

• Ten minste één evalueerbare laesie (waaronder meetbare en niet-meetbare) voor fase Ia dosisescalatie, en één meetbare laesie voor fase Ib dosisexpansie, volgens RECIST v1.1;
• Proefpersonen moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis de juiste orgaan- en beenmergfunctie laten zien bij laboratoriumonderzoeken:
• Beenmergreserve: Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 90 × 109/L; Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 109/l; Hemoglobine ≥ 9 g/dl, zonder erytropoëtine (EPO), G-koloniestimulerende factor (CSF) of granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF) binnen 14 dagen te krijgen en bloedtransfusie inclusief transfusie van rode bloedcellen en bloedplaatjes in ten minste 7 dagen vóór de eerste dosis;
• Stollingsfunctie: internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5; Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
• Leverfunctie: totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN (proefpersonen met het syndroom van Gilbert zijn toegestaan ​​als totaal bilirubine ≤ 3 × ULN); Aspartaattransaminase (AST) en Alanine Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN zonder levermetastasen (≤ 5 × ULN als levermetastasen aanwezig zijn); Albumine ≥ 2,5 g/dl;
• Nierfunctie: serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN, of creatinineklaring ≥ 50 ml/min (met behulp van Cockcroft-Gault-formule);
• Hartfunctie: linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50%; QT-interval (QTcF) ≤ 480 ms;
• Onderwerpen die in staat zijn om met ons te communiceren

Uitsluitingscriteria:

• Blootstelling aan een IMP, of deelnemen aan een andere klinische studie binnen 21 dagen voorafgaand aan de 1e dosering van LM-302;
• Proefpersonen met een antitumorbehandeling binnen 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis LM-302, waaronder radiotherapie, chemotherapie, biotherapie, endocriene therapie en immunotherapie, enz. De volgende behandelingen hebben verschillende tijdslimieten:
• Lokale kleinschalige palliatieve radiotherapie (bestraling van botmetastasen ter bestrijding van pijn) binnen 14 dagen voorafgaand aan de 1e dosis;
• Orale antitumortherapie, inclusief fluorouracil-antitumorgeneesmiddelen en kleine moleculaire gerichte geneesmiddelen, enz. binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het kortst is) voorafgaand aan de 1e dosering;
• Traditionele Chinese geneeskunde bij antitumorindicatie binnen 14 dagen voor 1e dosering.
• Nitrosoureum of Mitomycine C binnen 42 dagen voorafgaand aan de 1e dosering.
• Elke bijwerking van eerdere antitumortherapie is nog niet hersteld tot ≤ graad 1 van CTCAE v5.0 (behalve voor toxiciteiten zonder veiligheidsrisico beoordeeld door de onderzoeker, zoals alopecia en andere ≤ graad 2 toxiciteiten op lange termijn);
• Reeds bestaande perifere sensorische of motorische neuropathie ≥ Graad 2;
• Proefpersonen met ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn. Proefpersonen die een analgetische behandeling nodig hebben, moeten een stabiel regime volgen voordat ze aan het onderzoek kunnen deelnemen. Symptomatische laesies die vatbaar zijn voor palliatieve radiotherapie (bijv. botmetastasen of metastasen die zenuwbeschadiging veroorzaken) moeten vóór inschrijving worden behandeld. Voor de asymptomatische gemetastaseerde laesies waarvan de verdere groei waarschijnlijk functionele defecten of hardnekkige pijn zou veroorzaken, moet, indien van toepassing, lokale behandeling worden overwogen voordat wordt ingeschreven;
• Proefpersonen met bekend centraal zenuwstelsel (CZS) of meningeale metastase;
• Proefpersonen met ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen;
• Personen die allergisch of overgevoelig zijn voor LM-302 (de hulpstoffen zijn L-glutaminezuur, L-arginine, trehalosedihydraat en polysorbaat 80 (voor injectie)) of soortgelijke producten;
• Proefpersonen die de behandeling hebben gekregen gericht op CLDN18.2 of op monomethylauristatin E (MMAE) gebaseerde antilichaam-geneesmiddelconjugaten (ADC's):
• Proefpersonen die de behandeling hebben ondergaan met ADC's gericht op CLDN18.2 komen niet in aanmerking;
• Proefpersonen die de behandeling met op MMAE gebaseerde ADC's of anti-CLDN18.2 niet konden verdragen antilichamen komen niet in aanmerking, maar kunnen worden geregistreerd als ze de behandelingen verdragen en een uitwasperiode van 28 dagen hebben doorgemaakt voorafgaand aan de eerste dosering van LM-302;
• Voor fase Ib (dosisuitbreiding), proefpersonen die niet reageerden op de behandeling met op MMAE gebaseerde ADC's of anti-CLDN18.2 antistoffen komen niet in aanmerking;
• Dien sterke remmers/sterke inductoren van CYP3A4 toe binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis LM-302;
• Onderwerpen met bekende actieve keratitis of hoornvlieszweren. Proefpersonen met oppervlakkige keratitis punctata zijn toegestaan ​​als de aandoening naar het oordeel van de onderzoeker adequaat wordt behandeld.
• Gebruik van levende vaccins (bijv. tegen infectieziekten zoals griep, varicella, COVID-19, enz.) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis LM-302;
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte/pneumonitis;
• Proefpersonen die therapeutische doses antistollingsmiddelen gebruiken, zoals heparine of vitamine K-antagonisten (behalve voor preventieve behandeling met een stabiele dosis);
• Proefpersonen met obstructie van de maaguitgang, aanhoudend terugkerend braken of ongecontroleerde/ernstige gastro-intestinale bloeding of zweer binnen 28 dagen voorafgaand aan de 1e dosering van LM-302;
• Proefpersonen die een grote operatie of interventionele behandeling hebben ondergaan binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis LM-302 (exclusief tumorbiopsie, punctie, enz.);
• Proefpersonen die andere actieve maligniteiten hebben die waarschijnlijk de behandeling nodig hebben;
• Proefpersonen met ernstige hart- en vaatziekten, inclusief maar niet beperkt tot:
• Ernstige hartritme- of geleidingsafwijkingen, zoals ventriculaire aritmie die klinische interventie vereist, en II-III graad atrioventriculair blok, enz.;
• Trombo-embolische voorvallen die therapeutische antistolling vereisen of uitgerust zijn met veneuze filters;
• Hartinsufficiëntie van graad III~IV volgens de normen van de New York Heart Association (NYHA);
• Acuut coronair syndroom, congestief hartfalen, aortadissectie, beroerte of andere cardiovasculaire en cerebrovasculaire voorvallen van graad 3 of hoger traden op binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis LM-302;
• Klinisch oncontroleerbare hypertensie;
• Proefpersonen die een ongecontroleerde of ernstige ziekte hebben, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie (bijv. actieve Corona Virus Disease 2019（COVID-19）/Severe Acute Respiratory Syndromes(SARS)-COVID-2 infectie, enz.) die antibiotica nodig hebben en /of andere therapeutische toediening, terwijl SARS-COVID-2-testen niet verplicht zijn voor deelname aan de studie en de tests moeten voldoen aan de lokale klinische praktijkrichtlijnen/-normen.
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van immunodeficiëntieziekte, waaronder andere verworven of aangeboren immunodeficiëntieziekten, of orgaantransplantatie, of allogene beenmergtransplantatie, of autologe hematopoëtische stamceltransplantatie;
• HIV-infectie, actieve hepatitis B-virus(HBV)- en hepatitis C-virus(HCV)-infectie, met uitzondering van:
• Proefpersonen met een vroegere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-hepatitis B-kern (HBc)] en afwezigheid van HBsAg), evenals met een normale leverfunctie komen in aanmerking. Anders, als HBV-infectie geïndiceerd was, kunnen degenen met HBV DNA < 500 IE/ML (of equivalent niveau) en een normale leverfunctie, gecombineerd met klinische manifestaties, die door de onderzoeker worden beoordeeld om actieve infectie uit te sluiten, worden ingeschreven;
• Proefpersonen met positieve HCV-antilichamen maar negatieve hepatitis C-virus RNA-testresultaten en een normale leverfunctie komen in aanmerking.
• Vrouw die zwanger kan worden en positieve resultaten heeft in de zwangerschapstest of borstvoeding geeft;
• Proefpersonen met een psychiatrische ziekte of stoornissen die de naleving van de studie kunnen verhinderen;
• Proefpersoon die door de onderzoeker wordt beoordeeld als niet in aanmerking komend voor deelname aan dit onderzoek.