Estudo da Terapêutica Turning Point LM-302 em Pacientes com Tumores Sólidos Avançados

Critério de inclusão:

• Sujeitos que estão totalmente informados sobre o objetivo, natureza, método e possíveis reações adversas do estudo, e estão dispostos a participar do estudo e assinar o termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE) antes de qualquer procedimento;
• Idade ≥18 anos ao assinar o TCLE, masculino ou feminino;
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 e sem deterioração dentro de 2 semanas antes da primeira dose;
• Esperança de vida ≥ 3 meses;
• Fase Ⅰa (aumento de dose): os indivíduos devem ter confirmação histológica ou citológica de tumores sólidos avançados recorrentes ou refratários e progrediram na terapia padrão ou são intoleráveis ​​para a terapia padrão disponível ou não há terapia padrão disponível. Os tumores sólidos avançados incluem, entre outros, adenocarcinoma gástrico e da junção gastroesofágica, adenocarcinoma esofágico, carcinoma pancreático, carcinoma do trato biliar, carcinoma colorretal, carcinoma ovariano.
• O status de Claudin18.2(CLDN18.2) será testado por teste de imuno-histoquímica central (IHC) para os indivíduos inscritos se as amostras de tecido tumoral arquivadas estiverem disponíveis e a inscrição não depender do CLDN18.2 status.
• CLDN18.2 positivo pode ser necessário para os altos níveis de dose, conforme determinado pelo Comitê de Monitoramento de Segurança (SMC), os indivíduos precisam ter CLDN 18.2 positivo disponível antes de inscritos e dosados, e os tipos de tumor são limitados aos tipos listados como fase Ib ( Expansão da dose).
• Fase Ib (Expansão da Dose): Os indivíduos devem ter confirmação histológica ou citológica de CLDN recorrente ou refratário 18.2 tumores sólidos avançados positivos* e progrediram com a terapia padrão, ou são intoleráveis ​​para a terapia padrão disponível, ou não há terapia padrão disponível. Os tumores sólidos avançados incluem os seguintes ou os tipos de tumor específicos que são determinados pelo SMC:
• Adenocarcinoma gástrico e da junção gastroesofágica;
• Carcinoma pancreático;
• Carcinoma do trato biliar;
• Carcinoma colorretal com alta instabilidade de microssatélites conhecida (MSI-H)/Different Mismatch Repair (dMMR);
• Adenocarcinoma esofágico;

• Carcinoma mucinoso ovariano;

  *CLDN18.2-positivo: definido como CLDN18.2 expressão confirmada por teste de imuno-histoquímica central (IHQ) e com intensidade de coloração de 1+ a 3+ em ≥ 10% da célula tumoral. Pelo menos 3 indivíduos com uma intensidade de coloração de 2+ a 3+ em ≥ 40% das células tumorais devem ser incluídos para o estágio de expansão da dose.

• Pelo menos uma lesão avaliável (incluindo mensurável e não mensurável) para escalonamento de dose de fase Ia e uma lesão mensurável para expansão de dose de fase Ib, de acordo com RECIST v1.1;
• Os indivíduos devem mostrar função adequada de órgão e medula em exames laboratoriais dentro de 7 dias antes da primeira dose:
• Reserva de medula óssea: Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 90 × 109/L; Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L; Hemoglobina ≥ 9 g/dL, sem receber Eritropoietina (EPO), Fator Estimulante de Colônias G (CSF) ou Fator Estimulante de Colônias de Granulócitos-Macrófagos (GM-CSF) em 14 dias e transfusão de sangue, incluindo transfusão de hemácias e plaquetas em pelo menos 7 dias antes da primeira dose;
• Função de coagulação: Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5; Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN;
• Função hepática: bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (indivíduos com síndrome de Gilbert são permitidos se bilirrubina total ≤ 3 × LSN); Aspartato Transaminase(AST) e Alanina Aminotransferase(ALT) ≤ 2,5 × LSN sem metástases hepáticas (≤ 5 × LSN se houver metástases hepáticas); Albumina ≥ 2,5 g/dL;
• Função renal: Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min (usando a fórmula de Cockcroft-Gault);
• Função cardíaca: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%; intervalo QT (QTcF) ≤ 480 ms;
• Sujeitos que são capazes de se comunicar nós

Critério de exclusão:

• Exposição a qualquer IMP ou participação em qualquer outro ensaio clínico dentro de 21 dias antes da 1ª dosagem de LM-302;
• Sujeitos com tratamento antitumoral dentro de 21 dias antes da 1ª dosagem de LM-302, incluindo radioterapia, quimioterapia, bioterapia, terapia endócrina e imunoterapia, etc. Os seguintes tratamentos têm diferentes limites de tempo:
• Radioterapia paliativa local de pequena escala (radioterapia de metástase óssea para controlar a dor) dentro de 14 dias antes da 1ª dosagem;
• Terapia antitumoral oral, incluindo drogas antitumorais fluorouracila e drogas direcionadas a moléculas pequenas, etc. dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas da droga (o que for menor) antes da 1ª dosagem;
• Medicina Tradicional Chinesa com indicação antitumoral nos 14 dias anteriores à 1ª dosagem.
• Nitrosourea ou Mitomicina C dentro de 42 dias antes da 1ª dosagem.
• Qualquer evento adverso da terapia antitumoral anterior ainda não recuperou para ≤ grau 1 de CTCAE v5.0 (exceto para toxicidades sem risco de segurança julgado pelo investigador, como alopecia e outras toxicidades ≤ grau 2 a longo prazo);
• Neuropatia sensorial ou motora periférica pré-existente ≥ Grau 2;
• Indivíduos com dor descontrolada relacionada ao tumor. Os indivíduos que necessitam de tratamento analgésico devem estar em um regime estável antes de participar do estudo. Lesões sintomáticas passíveis de radioterapia paliativa (por exemplo, metástases ósseas ou metástases que causam danos aos nervos) devem ser tratadas antes da inscrição. Para as lesões metastáticas assintomáticas cujo crescimento adicional provavelmente causaria defeitos funcionais ou dor intratável, se apropriado, o tratamento local deve ser considerado antes da inscrição;
• Indivíduos com sistema nervoso central conhecido (SNC) ou metástase meníngea;
• Indivíduos com derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes;
• Indivíduos que são alérgicos ou hipersensíveis ao LM-302 (Os excipientes são ácido L-Glutâmico, L-Arginina, Trealose di-hidratada e polissorbato 80 (para injeção)) ou produtos similares;
• Indivíduos que receberam o tratamento direcionado para CLDN18.2 ou Conjugados Anticorpo-Droga (ADCs) baseados em Monometil Auristatina E (MMAE):
• Indivíduos que receberam o tratamento com ADCs direcionados para CLDN18.2 não são elegíveis;
• Indivíduos que eram intoleráveis ​​ao tratamento com ADCs baseados em MMAE ou anti-CLDN18.2 os anticorpos não são elegíveis, mas podem ser inscritos se forem toleráveis ​​aos tratamentos e tiverem passado por um período de washout de 28 dias antes da primeira dosagem de LM-302;
• Para Fase Ib (Expansão de Dose), indivíduos que não responderam ao tratamento com ADCs baseados em MMAE ou anti-CLDN18.2 os anticorpos não são elegíveis;
• Administrar fortes inibidores/indutores fortes de CYP3A4 dentro de 14 dias antes da 1ª dosagem de LM-302;
• Indivíduos com ceratite ativa conhecida ou ulcerações da córnea. Indivíduos com ceratite pontilhada superficial são permitidos se o distúrbio estiver sendo tratado adequadamente na opinião do investigador.
• Uso de quaisquer vacinas vivas (por exemplo, contra doenças infecciosas como influenza, varicela, COVID-19, etc.) dentro de 28 dias antes da 1ª dosagem de LM-302;
• Indivíduos com histórico de doença pulmonar intersticial ou doença pulmonar intersticial/pneumonite induzida por drogas;
• Indivíduos que estão tomando doses terapêuticas de anticoagulantes, como heparina ou antagonistas da vitamina K (exceto para tratamento preventivo em dose estável);
• Indivíduos com obstrução da saída gástrica, vômitos recorrentes persistentes ou hemorragia gastrointestinal descontrolada/grave, ou úlcera dentro de 28 dias antes da 1ª dosagem de LM-302;
• Indivíduos que receberam cirurgia de grande porte ou tratamento intervencionista dentro de 28 dias antes da 1ª dosagem de LM-302 (excluindo biópsia de tumor, punção, etc.);
• Indivíduos que têm outras malignidades ativas que provavelmente requerem tratamento;
• Indivíduos com doença cardiovascular grave, incluindo, entre outros:
• Anormalidades graves do ritmo cardíaco ou da condução, como arritmia ventricular que requer intervenção clínica e bloqueio atrioventricular de grau II-III, etc.;
• Eventos tromboembólicos que requerem anticoagulação terapêutica ou equipados com filtros venosos;
• Insuficiência cardíaca grau III~IV de acordo com os padrões da New York Heart Association (NYHA);
• Síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva, dissecção aórtica, acidente vascular cerebral ou outros eventos cardiovasculares e cerebrovasculares de grau 3 ou superior ocorreram dentro de 6 meses antes da primeira dose de LM-302;
• Hipertensão clinicamente incontrolável;
• Indivíduos com doença grave ou descontrolada, incluindo, entre outros, infecção ativa ou contínua (por exemplo, doença ativa do vírus Corona 2019（COVID-19）/síndromes respiratórias agudas graves (SARS)-COVID-2, etc.) que requerem antibióticos e /ou outra administração terapêutica, embora o teste de SARS-COVID-2 não seja obrigatório para entrada no estudo, e o teste deve seguir as diretrizes/padrões de prática clínica local.
• Indivíduos com histórico de doença de imunodeficiência, incluindo outras doenças de imunodeficiência adquirida ou congênita, ou transplante de órgãos, ou transplante alogênico de medula óssea, ou transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas;
• Infecção por HIV, infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) e pelo vírus da hepatite C (HCV), com exceção de:
• Indivíduos com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo anti-hepatite B [core anti-hepatite B (HBc)] e ausência de HBsAg), bem como com função hepática normal, são elegíveis. Caso contrário, se a infecção por HBV foi indicada, aqueles com HBV DNA < 500 UI/ML (ou nível equivalente) e função hepática normal, combinados com manifestações clínicas, julgadas pelo investigador para excluir infecção ativa podem ser incluídos;
• Indivíduos com anticorpo HCV positivo, mas resultados negativos do teste de RNA do vírus da hepatite C e função hepática normal são elegíveis.
• Mulheres com potencial para engravidar com teste de gravidez positivo ou lactantes;
• Indivíduos com doenças ou distúrbios psiquiátricos que possam impedir a adesão ao estudo;
• Indivíduo que é julgado como não elegível para participar neste estudo pelo investigador.