Tutkimus käännekohtaterapiasta LM-302 potilailla, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

• Tutkittavat, jotka ovat täysin tietoisia tutkimuksen tarkoituksesta, luonteesta, menetelmästä ja mahdollisista haittavaikutuksista ja ovat halukkaita osallistumaan tutkimukseen ja allekirjoittamaan tietoisen suostumuksen lomakkeen (ICF) ennen toimenpiteitä;
• Ikä ≥ 18 vuotta, kun hän allekirjoittaa ICF:n, mies tai nainen;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -suorituskykytila ​​0-1, eikä heikkenemistä 2 viikkoa ennen ensimmäistä annosta;
• elinajanodote ≥ 3 kuukautta;
• Vaihe Ⅰa (annoksen nostaminen): Koehenkilöillä on oltava histologinen tai sytologinen vahvistus uusiutuvista tai refraktaarisista pitkälle edenneistä kiinteistä kasvaimista, ja he ovat edenneet standardihoidolla tai he eivät siedä saatavilla olevaa standardihoitoa tai standardihoitoa ei ole saatavilla. Edistyneet kiinteät kasvaimet sisältävät, mutta eivät rajoitu niihin, mahalaukun ja ruokatorven risteyksen adenokarsinooman, ruokatorven adenokarsinooman, haimakarsinooman, sappitiekarsinooman, kolorektaalikarsinooman, munasarjasyövän.
• Claudin18.2(CLDN18.2)-status testataan keskus-immunohistokemian (IHC) testillä ilmoittautuneille koehenkilöille, jos arkistoidut kasvainkudosnäytteet ovat saatavilla, eikä ilmoittautuminen ole riippuvainen CLDN18.2:n arvoista. Tila.
• CLDN18.2-positiivinen saattaa olla tarpeen turvallisuusseurantakomitean (SMC) määrittämillä korkeilla annostasoilla, koehenkilöillä on oltava CLDN 18.2-positiivinen ennen rekisteröintiä ja annostelua, ja kasvaintyypit rajoittuvat vaiheena Ib lueteltuihin tyyppeihin ( annoksen laajentaminen).
• Vaihe Ib (annoksen laajentaminen): Koehenkilöillä on oltava histologinen tai sytologinen vahvistus toistuvasta tai refraktaarisesta CLDN18.2:sta positiivisia* edenneitä kiinteitä kasvaimia ja ne ovat edenneet tavanomaisessa hoidossa, tai niitä ei voida sietää saatavilla olevalle standardihoidolle, tai standardihoitoa ei ole saatavilla. Edistyneet kiinteät kasvaimet sisältävät seuraavat tai tietyt SMC:n määrittämät kasvaintyypit:
• mahalaukun ja ruokatorven liitoksen adenokarsinooma;
• Haimasyöpä;
• sappiteiden karsinooma;
• Kolorektaalinen karsinooma tunnetulla mikrosatelliitin epästabiiliudella - korkea (MSI-H) / erilainen yhteensopimattomuuden korjaus (dMMR);
• ruokatorven adenokarsinooma;

• Munasarjan limakarsinooma;

  *CLDN18.2-positiivinen: määritelty nimellä CLDN18.2 ilmentyminen vahvistettu keskus-immunohistokemian (IHC) testillä ja värjäytymisintensiteetillä 1+ - 3+ ≥ 10 %:ssa kasvainsolusta. Vähintään 3 koehenkilöä, joiden värjäytymisintensiteetti on 2+ - 3+ ≥ 40 %:ssa kasvainsoluista, tulee ottaa mukaan annoksen laajennusvaiheeseen.

• Vähintään yksi arvioitava leesio (mukaan lukien mitattavissa oleva ja ei-mitattava) vaiheen Ia annoksen nostamista varten ja yksi mitattavissa oleva leesio vaiheen Ib annoksen laajentamiseksi RECIST v1.1:n mukaisesti;
• Koehenkilöiden on osoitettava asianmukainen elinten ja ytimen toiminta laboratoriotutkimuksissa 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta:
• Luuydinreservi: Verihiutalemäärä (PLT) ≥ 90 × 109/l; Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 109/l; Hemoglobiini ≥ 9 g/dl ilman erytropoietiinia (EPO), G-pesäkettä stimuloivaa tekijää (CSF) tai granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloivaa tekijää (GM-CSF) 14 päivän kuluessa ja verensiirtoa, mukaan lukien punasolujen ja verihiutaleiden siirto vähintään 7 päivää ennen ensimmäistä annosta;
• Koagulaatiotoiminto: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5; Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
• Maksan toiminta: Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN (Kohteet, joilla on Gilbertin syndrooma, ovat sallittuja, jos kokonaisbilirubiini on ≤ 3 × ULN); aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN ilman metastaaseja maksassa (≤ 5 × ULN, jos maksametastaaseja on); albumiini ≥ 2,5 g/dl;
• Munuaisten toiminta: Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min (käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa);
• Sydämen toiminta: vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 %; QT-aika (QTcF) ≤ 480 ms;
• Aiheet, jotka pystyvät kommunikoimaan meihin

Poissulkemiskriteerit:

• Altistuminen jollekin IMP:lle tai osallistuminen mihin tahansa muuhun kliiniseen tutkimukseen 21 päivän sisällä ennen ensimmäistä LM-302-annosta;
• Koehenkilöt, jotka ovat saaneet kasvainten vastaista hoitoa 21 päivän aikana ennen ensimmäistä LM-302-annosta, mukaan lukien sädehoito, kemoterapia, bioterapia, endokriininen hoito ja immunoterapia jne. Seuraavilla hoidoilla on erilaiset aikarajat:
• Paikallinen pienimuotoinen palliatiivinen sädehoito (luun etäpesäkkeiden sädehoito kivun hillitsemiseksi) 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta;
• Suun kautta annettava kasvainhoito, mukaan lukien fluorourasiilikasvainlääkkeet ja pienimolekyyliset kohdennetut lääkkeet jne. 14 päivän tai 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on lyhyempi) ennen ensimmäistä annosta;
• Perinteinen kiinalainen lääketiede kasvaimia estävällä indikaatiolla 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta.
• Nitrosourea tai mitomysiini C 42 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta.
• Mikään aiemmasta kasvaimia estävästä hoidosta aiheutunut haittatapahtuma ei ole vielä toipunut CTCAE v5.0:n asteeseen 1 (lukuun ottamatta tutkijan arvioimia toksisuuksia, joissa ei ole turvallisuusriskiä, ​​kuten hiustenlähtö, ja muut ≤ asteen 2 pitkäaikaiset toksisuudet);
• Aiempi perifeerinen sensorinen tai motorinen neuropatia ≥ Aste 2;
• Koehenkilöt, joilla on hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu. Analgeettista hoitoa tarvitsevien potilaiden on oltava vakaassa hoito-ohjelmassa ennen tutkimukseen osallistumista. Oireiset leesiot, jotka voidaan hoitaa palliatiivisella sädehoidolla (esim. luumetastaasit tai hermovaurioita aiheuttavat etäpesäkkeet), tulee hoitaa ennen hoitoon hakeutumista. Oireettomat metastaattiset leesiot, joiden lisäkasvu todennäköisesti aiheuttaisi toimintahäiriöitä tai vaikeasti hoidettavaa kipua, tulee tarvittaessa harkita paikallista hoitoa ennen tutkimukseen ottamista.
• Potilaat, joilla on tunnettu keskushermosto (CNS) tai aivokalvon etäpesäke;
• Potilaat, joilla on hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä;
• Potilaat, jotka ovat allergisia tai yliherkkiä LM-302:lle (apuaineet ovat L-glutamiinihappo, L-arginiini, trehaloosidihydraatti ja polysorbaatti 80 (injektiota varten)) tai vastaaville tuotteille;
• Potilaat, jotka ovat saaneet CLDN18.2- tai monometyyliauristatiini E (MMAE) -pohjaisiin vasta-aine-lääkekonjugaatteihin (ADC:t) kohdistetun hoidon:
• Koehenkilöt, jotka ovat saaneet hoitoa CLDN18.2:een kohdistuvilla ADC:illä, eivät ole kelvollisia.
• Koehenkilöt, jotka eivät olleet sietäneet hoitoa MMAE-pohjaisilla ADC:illä tai anti-CLDN18.2:lla vasta-aineet eivät ole kelvollisia, mutta ne voidaan ottaa mukaan, jos ne olivat siedettyjä hoidoissa ja ovat kokeneet 28 päivän huuhtoutumisjakson ennen ensimmäistä LM-302-annosta;
• Vaihe Ib (annoksen laajentaminen) koehenkilöt, jotka eivät reagoineet hoitoon MMAE-pohjaisilla ADC:illä tai anti-CLDN18.2:lla vasta-aineet eivät ole kelvollisia;
• Anna vahvoja CYP3A4:n estäjiä/indusoijia 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä LM-302-annosta;
• Potilaat, joilla on tunnettu aktiivinen keratiitti tai sarveiskalvon haavaumat. Koehenkilöt, joilla on pinnallinen pisteinen keratiitti, ovat sallittuja, jos häiriötä hoidetaan tutkijan mielestä riittävästi.
• kaikkien elävien rokotteiden käyttö (esim. tartuntatauteja, kuten influenssaa, vesirokkoa, COVID-19:ää jne. vastaan) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä LM-302-annosta;
• Potilaat, joilla on ollut interstitiaalinen keuhkosairaus tai lääkkeiden aiheuttama interstitiaalinen keuhkosairaus/keuhkotulehdus;
• Potilaat, jotka käyttävät terapeuttisia annoksia antikoagulantteja, kuten hepariinia tai K-vitamiiniantagonisteja (lukuun ottamatta ennaltaehkäisevää hoitoa vakaalla annoksella);
• Potilaat, joilla on mahalaukun ulostulon tukos, jatkuva toistuva oksentelu tai hallitsematon/vakava maha-suolikanavan verenvuoto tai haavauma 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä LM-302-annosta;
• Koehenkilöt, jotka ovat saaneet suurta leikkausta tai interventiohoitoa 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä LM-302-annosta (pois lukien kasvainbiopsia, punktio jne.);
• Potilaat, joilla on muita aktiivisia pahanlaatuisia kasvaimia, jotka todennäköisesti vaativat hoitoa;
• Potilaat, joilla on vakava sydän- ja verisuonitauti, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:
• Vakavat sydämen rytmi- tai johtumishäiriöt, kuten kammiorytmi, joka vaatii kliinistä toimenpiteitä, ja II-III asteen eteiskammiokatkos jne.;
• Tromboemboliset tapahtumat, jotka vaativat terapeuttista antikoagulaatiota tai joissa on laskimosuodattimet;
• Sydämen vajaatoiminta asteen III-IV New York Heart Associationin (NYHA) standardien mukaan;
• Akuutti sepelvaltimon oireyhtymä, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, aortan dissektio, aivohalvaus tai muut kardiovaskulaariset ja aivoverisuonitapahtumat, joiden asteen 3 tai korkeampi oli 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä LM-302-annosta;
• Kliinisesti hallitsematon verenpainetauti;
• Potilaat, joilla on hallitsematon tai vakava sairaus, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, meneillään oleva tai aktiivinen infektio (esim. aktiivinen koronavirustauti 2019 (COVID-19)/vakava akuutti hengitystieoireyhtymä (SARS)-COVID-2-infektio jne.), jotka tarvitsevat antibiootteja ja /tai muu terapeuttinen antaminen, kun taas SARS-COVID-2-testaus ei ole pakollinen tutkimukseen osallistumiselle, ja testauksen tulee noudattaa paikallisia kliinisen käytännön ohjeita/standardeja.
• Potilaat, joilla on aiemmin ollut immuunipuutossairaus, mukaan lukien muut hankitut tai synnynnäiset immuunikatotaudit, tai elinsiirto tai allogeeninen luuytimensiirto tai autologinen hematopoieettinen kantasolusiirto;
• HIV-infektio, aktiivinen hepatiitti B-virus (HBV) ja hepatiitti C-virus (HCV) -infektio lukuun ottamatta:
• Potilaat, joilla on aiemmin ollut tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [anti-hepatiitti B-ydin (HBc)] ja HBsAg:n puuttuminen) sekä normaali maksan toiminta, ovat kelvollisia. Muussa tapauksessa, jos HBV-infektio on indikoitu, voidaan ottaa mukaan ne, joilla on HBV-DNA < 500 IU/ML (tai vastaava taso) ja normaali maksan toiminta yhdistettynä kliinisiin oireisiin, joiden tutkija arvioi sulkevan pois aktiivisen infektion.
• Koehenkilöt, joilla on positiivinen HCV-vasta-aine, mutta negatiiviset hepatiitti C -viruksen RNA-testitulokset ja normaali maksan toiminta ovat kelvollisia.
• raskaana oleva nainen, jolla on positiivinen tulos raskaustestissä tai joka imettää;
• Koehenkilöt, joilla on psykiatrista sairautta tai häiriöitä, jotka voivat estää tutkimuksen noudattamisen;
• Kohde, jonka tutkija ei katso olevan kelvollinen osallistumaan tähän tutkimukseen.