Studie Turning Point Therapeutics LM-302 u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty, které jsou plně informovány o účelu, povaze, metodě a možných nežádoucích reakcích studie a jsou ochotny účastnit se studie a podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF) před jakýmkoli postupem;
• Věk ≥18 let při podpisu ICF, muž nebo žena;
• výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 a žádné zhoršení během 2 týdnů před první dávkou;
• Očekávaná délka života ≥ 3 měsíce;
• Fáze Ⅰa (Eskalace dávky): Subjekty musí mít histologické nebo cytologické potvrzení recidivujících nebo refrakterních pokročilých solidních nádorů a progredovali standardní léčbou nebo jsou netolerovatelní pro dostupnou standardní terapii nebo neexistuje žádná dostupná standardní terapie. Pokročilé solidní nádory zahrnují, aniž by byl výčet omezující, adenokarcinom žaludku a gastroezofageální junkce, adenokarcinom jícnu, karcinom pankreatu, karcinom žlučových cest, kolorektální karcinom, karcinom vaječníků.
• Stav Claudinu18.2(CLDN18.2) bude u zařazených subjektů testován pomocí centrálního imunohistochemického (IHC) testování, pokud jsou dostupné archivované vzorky nádorové tkáně a zařazení není závislé na CLDN18.2. postavení.
• Pozitivní CLDN18.2 může být vyžadován pro hladiny vysokých dávek, jak stanoví Safety Monitoring Committee (SMC), subjekty musí mít k dispozici pozitivní CLDN 18.2 před zařazením a dávkováním a typy nádorů jsou omezeny na typy uvedené jako fáze Ib ( Rozšíření dávky).
• Fáze Ib (rozšíření dávky): Subjekty musí mít histologické nebo cytologické potvrzení recidivující nebo refrakterní CLDN18.2 pozitivní* pokročilé solidní nádory a progredovaly standardní léčbou nebo jsou netolerovatelné pro dostupnou standardní léčbu nebo neexistuje žádná dostupná standardní léčba. Pokročilé solidní nádory zahrnují následující nebo specifické typy nádorů, které jsou určeny SMC:
• adenokarcinom žaludku a gastroezofageální junkce;
• karcinom pankreatu;
• Karcinom žlučových cest;
• Kolorektální karcinom se známou mikrosatelitní nestabilitou-vysoká (MSI-H)/různá oprava nesouladu (dMMR);
• adenokarcinom jícnu;

• mucinózní karcinom vaječníků;

  *CLDN18.2-pozitivní: definováno jako CLDN18.2 exprese potvrzená centrálním imunohistochemickým (IHC) testem a s intenzitou zbarvení 1+ až 3+ u ≥ 10 % nádorové buňky. Do fáze expanze dávky by měli být zahrnuti alespoň 3 jedinci s intenzitou barvení 2+ až 3+ u ≥ 40 % nádorových buněk.

• Alespoň jedna hodnotitelná léze (včetně měřitelných a neměřitelných) pro fázi Ia eskalace dávky a jedna měřitelná léze pro fázi Ib expanze dávky podle RECIST v1.1;
• Subjekty musí během 7 dnů před první dávkou vykázat při laboratorních vyšetřeních odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně:
• Rezerva kostní dřeně: Počet krevních destiček (PLT) ≥ 90 × 109/l; Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l; Hemoglobin ≥ 9 g/dl, bez podání erytropoetinu (EPO), faktoru stimulujícího G-kolonie (CSF) nebo faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF) do 14 dnů a krevní transfuze včetně transfuze červených krvinek a krevních destiček alespoň 7 dní před první dávkou;
• Koagulační funkce: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5; Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
• Funkce jater: Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (subjekty s Gilbertovým syndromem jsou povoleny, pokud je celkový bilirubin ≤ 3 × ULN); Aspartáttransamináza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN bez jaterních metastáz (≤ 5 × ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy); albumin > 2,5 g/dl;
• Funkce ledvin: Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce);
• Srdeční funkce: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %; QT interval (QTcF) ≤ 480 ms;
• Subjekty, které jsou schopny nás komunikovat

Kritéria vyloučení:

• Vystavení se jakémukoli IMP nebo účast na jakémkoli jiném klinickém hodnocení během 21 dnů před 1. dávkou LM-302;
• Subjekty s protinádorovou léčbou během 21 dnů před 1. dávkou LM-302, včetně radioterapie, chemoterapie, bioterapie, endokrinní terapie a imunoterapie atd. Následující ošetření mají různé časové limity:
• Lokální paliativní radioterapie malého rozsahu (radioterapie kostních metastáz ke kontrole bolesti) během 14 dnů před 1. dávkou;
• Perorální protinádorová léčba, včetně fluorouracilu protinádorových léků a malomolekulárních cílených léků atd. během 14 dnů nebo 5 poločasu léku (podle toho, co je kratší) před 1. dávkou;
• Tradiční čínská medicína s protinádorovou indikací do 14 dnů před 1. dávkou.
• Nitrosomočovina nebo mitomycin C během 42 dnů před první dávkou.
• Jakákoli nežádoucí příhoda z předchozí protinádorové terapie se dosud nezlepšila na ≤ stupeň 1 CTCAE v5.0 (s výjimkou toxicit bez bezpečnostního rizika posouzených zkoušejícím, jako je alopecie a další dlouhodobé toxicity ≤ 2. stupně);
• Preexistující periferní senzorická nebo motorická neuropatie ≥ 2. stupně;
• Subjekty s nekontrolovanou bolestí související s nádorem. Subjekty vyžadující analgetickou léčbu musí mít před účastí ve studii stabilní režim. Symptomatické léze přístupné paliativní radioterapií (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující poškození nervů) by měly být léčeny před zařazením. U asymptomatických metastatických lézí, jejichž další růst by pravděpodobně způsobil funkční defekty nebo nezvladatelnou bolest, by měla být před zařazením zvážena místní léčba;
• Subjekty se známou metastázou centrálního nervového systému (CNS) nebo meningeálních metastáz;
• Subjekty, které mají nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní postupy;
• Jedinci, kteří jsou alergičtí nebo přecitlivělí na LM-302 (pomocnými látkami jsou kyselina L-glutamová, L-arginin, dihydrát trehalózy a polysorbát 80 (pro injekci)) nebo podobné přípravky;
• Subjekty, které podstoupily léčbu zaměřenou na CLDN18.2 nebo konjugáty protilátky a léčiva (ADC) založené na monomethyl auristatinu E (MMAE):
• Subjekty, které podstoupily léčbu pomocí ADC zaměřených na CLDN18.2, nejsou způsobilé;
• Subjekty, které byly netolerovatelné k léčbě ADC na bázi MMAE nebo anti-CLDN18.2 protilátky nejsou vhodné, ale mohou být zapsány, pokud byly tolerovatelné pro léčbu a prošly 28denním vymývacím obdobím před 1. dávkou LM-302;
• Pro fázi Ib (rozšíření dávky) subjekty, které nereagovaly na léčbu ADC na bázi MMAE nebo anti-CLDN18.2 protilátky nejsou způsobilé;
• Podávejte silné inhibitory/silné induktory CYP3A4 během 14 dnů před 1. dávkou LM-302;
• Subjekty se známou aktivní keratitidou nebo ulceracemi rohovky. Subjekty s povrchovou tečkovitou keratitidou jsou povoleny, pokud je porucha podle názoru zkoušejícího adekvátně léčena.
• Použití jakýchkoli živých vakcín (např. proti infekčním onemocněním, jako je chřipka, plané neštovice, COVID-19 atd.) během 28 dnů před 1. dávkou LM-302;
• Subjekty s anamnézou intersticiálního plicního onemocnění nebo intersticiálního plicního onemocnění/pneumonitidy vyvolané léky;
• Subjekty, které užívají terapeutické dávky antikoagulancií, jako je heparin nebo antagonisté vitaminu K (s výjimkou preventivní léčby stabilní dávkou);
• Subjekty s obstrukcí vývodu žaludku, přetrvávajícím opakujícím se zvracením nebo nekontrolovaným/závažným gastrointestinálním krvácením nebo vředem během 28 dnů před 1. dávkou LM-302;
• Subjekty, které podstoupily velký chirurgický zákrok nebo intervenční léčbu během 28 dnů před 1. dávkou LM-302 (s výjimkou biopsie nádoru, punkce atd.);
• Subjekty, které mají jiné aktivní malignity, které pravděpodobně vyžadují léčbu;
• Subjekty, které mají závažné kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale bez omezení na:
• Závažné abnormality srdečního rytmu nebo vedení, jako je ventrikulární arytmie vyžadující klinickou intervenci a atrioventrikulární blokáda II-III stupně atd.;
• Tromboembolické příhody vyžadující terapeutickou antikoagulaci nebo vybavené žilními filtry;
• Srdeční nedostatečnost stupně III~IV podle standardů New York Heart Association (NYHA);
• Akutní koronární syndrom, městnavé srdeční selhání, disekce aorty, cévní mozková příhoda nebo jiné kardiovaskulární a cerebrovaskulární příhody stupně 3 nebo vyšší se vyskytly během 6 měsíců před 1. dávkou LM-302;
• Klinicky nekontrolovatelná hypertenze;
• Subjekty, které mají nekontrolované nebo závažné onemocnění, včetně, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci (např. aktivní koronavirová nemoc 2019（COVID-19）/závažné akutní respirační syndromy (SARS)-COVID-2 infekce atd.), vyžadující antibiotika a /nebo jiné terapeutické podávání, zatímco testování SARS-COVID-2 není pro vstup do studie povinné a testování by se mělo řídit místními pokyny/standardy klinické praxe.
• Subjekty, které mají v anamnéze onemocnění imunodeficience, včetně jiných onemocnění získané nebo vrozené imunodeficience, nebo transplantace orgánů nebo alogenní transplantace kostní dřeně nebo autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk;
• Infekce HIV, aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) a virem hepatitidy C (HCV), s výjimkou:
• Subjekty s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost protilátky proti hepatitidě B [jádro proti hepatitidě B (HBc)] a nepřítomnost HBsAg), jakož i s normální funkcí jater, jsou způsobilé. V opačném případě, pokud byla indikována infekce HBV, mohou být zařazeni pacienti s HBV DNA < 500 IU/ML (nebo ekvivalentní hladina) a normální jaterní funkcí v kombinaci s klinickými projevy, u kterých zkoušející vyloučí aktivní infekci;
• Subjekty s pozitivní HCV protilátkou, ale negativními výsledky testu RNA viru hepatitidy C a normální funkcí jater jsou způsobilé.
• Žena ve fertilním věku, která má pozitivní výsledky těhotenského testu nebo kojí;
• Subjekty, které mají psychiatrické onemocnění nebo poruchy, které mohou bránit dodržování studie;
• Subjekt, který je zkoušejícím posouzen jako nezpůsobilý k účasti v této studii.