Badanie przełomowych terapii LM-302 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Osoby, które są w pełni poinformowane o celu, charakterze, metodzie i możliwych działaniach niepożądanych badania oraz wyrażają chęć udziału w badaniu i podpisania formularza świadomej zgody (ICF) przed jakimkolwiek zabiegiem;
• Wiek ≥18 lat w momencie podpisania ICF, mężczyzna lub kobieta;
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 i brak pogorszenia w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki;
• Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące;
• Faza Ⅰa (zwiększanie dawki): pacjenci muszą mieć histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie nawracających lub opornych na leczenie zaawansowanych guzów litych i mieć progresję podczas standardowej terapii lub nie można tolerować dostępnej standardowej terapii lub nie ma dostępnej standardowej terapii. Zaawansowane nowotwory lite obejmują między innymi gruczolakoraka żołądka i połączenia żołądkowo-przełykowego, gruczolakoraka przełyku, raka trzustki, raka dróg żółciowych, raka jelita grubego, raka jajnika.
• Status Claudin18.2(CLDN18.2) zostanie przetestowany przez centralne testy immunohistochemiczne (IHC) dla włączonych pacjentów, jeśli dostępne są zarchiwizowane próbki tkanki nowotworowej, a rejestracja nie jest zależna od CLDN18.2 status.
• CLDN18.2-dodatni może być wymagany w przypadku wysokich poziomów dawek, zgodnie z ustaleniami Komitetu ds. Monitorowania Bezpieczeństwa (SMC), pacjenci muszą mieć CLDN18.2-dodatni przed włączeniem i podaniem dawki, a typy nowotworów są ograniczone do typów wymienionych jako faza Ib ( rozszerzenie dawki).
• Faza Ib (zwiększanie dawki): Pacjenci muszą mieć histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie nawracającego lub opornego na leczenie CLDN18.2 dodatnie* zaawansowane guzy lite, które uległy progresji podczas standardowej terapii lub są nie do zniesienia dla dostępnej standardowej terapii lub nie ma dostępnej standardowej terapii. Zaawansowane guzy lite obejmują następujące lub określone typy nowotworów określone przez SMC:
• Gruczolakorak żołądka i połączenia żołądkowo-przełykowego;
• Rak trzustki;
• Rak dróg żółciowych;
• Rak jelita grubego ze znaną wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H)/naprawą różnych niedopasowań (dMMR);
• gruczolakorak przełyku;

• Rak śluzowy jajnika;

  *CLDN18.2-dodatni: zdefiniowany jako CLDN18.2 ekspresja potwierdzona centralnym testem immunohistochemicznym (IHC) oraz intensywność barwienia od 1+ do 3+ w ≥ 10% komórek nowotworowych. Co najmniej 3 pacjentów z intensywnością barwienia od 2+ do 3+ w ≥ 40% komórek nowotworowych powinno zostać włączonych do etapu zwiększania dawki.

• Co najmniej jedna nadająca się do oceny zmiana (w tym mierzalna i niemierzalna) w przypadku zwiększania dawki w fazie Ia i jedna mierzalna zmiana w przypadku zwiększania dawki w fazie Ib, zgodnie z RECIST v1.1;
• Pacjenci muszą wykazywać odpowiednią czynność narządów i szpiku w badaniach laboratoryjnych w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki:
• Rezerwa szpiku kostnego: liczba płytek krwi (PLT) ≥ 90 × 109/l; Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/l; Hemoglobina ≥ 9 g/dl, bez podania erytropoetyny (EPO), czynnika stymulującego kolonie G (CSF) lub czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) w ciągu 14 dni oraz transfuzji krwi, w tym krwinek czerwonych i płytek krwi w co najmniej 7 dni przed pierwszą dawką;
• Funkcja krzepnięcia: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5; czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × GGN;
• Czynność wątroby: bilirubina całkowita ≤ 1,5 × ULN (osoby z zespołem Gilberta są dozwolone, jeśli bilirubina całkowita ≤ 3 × ULN); Transaminaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN bez przerzutów do wątroby (≤ 5 × GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby); Albumina ≥ 2,5 g/dl;
• Czynność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta);
• Czynność serca: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%; odstęp QT (QTcF) ≤ 480 ms;
• Podmioty, które są w stanie się z nami komunikować

Kryteria wyłączenia:

• Ekspozycja na jakikolwiek IMP lub udział w jakimkolwiek innym badaniu klinicznym w ciągu 21 dni przed pierwszą dawką LM-302;
• Osoby poddane leczeniu przeciwnowotworowemu w ciągu 21 dni przed pierwszym podaniem LM-302, w tym radioterapii, chemioterapii, bioterapii, terapii hormonalnej i immunoterapii itp. Następujące zabiegi mają różne terminy:
• Miejscowa radioterapia paliatywna na małą skalę (radioterapia przerzutów do kości w celu opanowania bólu) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki;
• Doustna terapia przeciwnowotworowa, w tym leki przeciwnowotworowe zawierające fluorouracyl i leki celowane drobnocząsteczkowe itp. w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed podaniem pierwszej dawki;
• Tradycyjna medycyna chińska ze wskazaniem przeciwnowotworowym w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką.
• Nitrosourea lub Mitomycin C w ciągu 42 dni przed pierwszą dawką.
• Żadne zdarzenie niepożądane z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej nie powróciło jeszcze do ≤ stopnia 1 według CTCAE v5.0 (z wyjątkiem toksyczności bez ryzyka bezpieczeństwa ocenionego przez badacza, takich jak łysienie i inne długoterminowe toksyczności ≤ stopnia 2);
• istniejąca wcześniej obwodowa neuropatia czuciowa lub ruchowa ≥ stopnia 2;
• Pacjenci z niekontrolowanym bólem związanym z nowotworem. Osoby wymagające leczenia przeciwbólowego muszą przed wzięciem udziału w badaniu stosować stały schemat leczenia. Objawowe zmiany, które można leczyć paliatywną radioterapią (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące uszkodzenie nerwów) należy leczyć przed włączeniem do badania. W przypadku bezobjawowych zmian przerzutowych, których dalszy wzrost prawdopodobnie spowodowałby upośledzenie czynnościowe lub nieuleczalny ból, w razie potrzeby przed włączeniem należy rozważyć leczenie miejscowe;
• Osoby ze stwierdzonym przerzutem do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub opon mózgowo-rdzeniowych;
• Pacjenci z niekontrolowanym wysiękiem opłucnowym, wysiękiem osierdziowym lub wodobrzuszem wymagającym powtarzających się procedur drenażu;
• Osoby uczulone lub nadwrażliwe na LM-302 (substancje pomocnicze to kwas L-glutaminowy, L-arginina, dihydrat trehalozy i polisorbat 80 (do wstrzykiwań)) lub podobne produkty;
• Osoby, które otrzymały leczenie ukierunkowane na CLDN18.2 lub koniugaty przeciwciało-lek (ADC) oparte na monometyloaurystatynie E (MMAE):
• Osoby, które otrzymały leczenie ADC ukierunkowane na CLDN18.2, nie kwalifikują się;
• Osoby, które nie tolerowały leczenia ADC na bazie MMAE lub anty-CLDN18.2 przeciwciała nie kwalifikują się, ale mogą być włączone, jeśli były tolerowane przez leczenie i doświadczyły 28-dniowego okresu wypłukiwania przed pierwszą dawką LM-302;
• Dla fazy Ib (rozszerzenie dawki), pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie ADC na bazie MMAE lub anty-CLDN18.2 przeciwciała nie kwalifikują się;
• Podawać silne inhibitory/silne induktory CYP3A4 w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką LM-302;
• Osoby ze znanym czynnym zapaleniem rogówki lub owrzodzeniem rogówki. Pacjenci z powierzchownym punkcikowatym zapaleniem rogówki są dopuszczeni, jeśli zaburzenie jest odpowiednio leczone w opinii badacza.
• Stosowanie jakichkolwiek żywych szczepionek (np. przeciwko chorobom zakaźnym, takim jak grypa, ospa wietrzna, COVID-19 itp.) w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką LM-302;
• Osobnicy z historią śródmiąższowej choroby płuc lub wywołanej lekami śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc;
• Osoby przyjmujące terapeutyczne dawki leków przeciwzakrzepowych, takich jak heparyna lub antagoniści witaminy K (z wyjątkiem leczenia zapobiegawczego w stałej dawce);
• Osoby z niedrożnością ujścia żołądka, uporczywymi nawracającymi wymiotami lub niekontrolowanym/ciężkim krwotokiem żołądkowo-jelitowym lub wrzodem w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką LM-302;
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację lub leczenie interwencyjne w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki LM-302 (z wyłączeniem biopsji guza, nakłucia itp.);
• Osoby z innymi aktywnymi nowotworami złośliwymi, które mogą wymagać leczenia;
• Pacjenci z ciężką chorobą sercowo-naczyniową, w tym między innymi:
• Ciężkie zaburzenia rytmu serca lub przewodzenia, takie jak komorowe zaburzenia rytmu wymagające interwencji klinicznej, blok przedsionkowo-komorowy II-III stopnia itp.;
• Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe wymagające terapeutycznego leczenia przeciwkrzepliwego lub wyposażone w filtry żylne;
• Niewydolność serca stopnia III~IV według standardów New York Heart Association (NYHA);
• Ostry zespół wieńcowy, zastoinowa niewydolność serca, rozwarstwienie aorty, udar lub inne zdarzenia sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe stopnia 3 lub wyższego wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki LM-302;
• Klinicznie niekontrolowane nadciśnienie;
• Pacjenci z niekontrolowaną lub ciężką chorobą, w tym między innymi trwającą lub aktywną infekcją (np. czynna choroba koronawirusowa 2019（COVID-19）/zespoły ciężkiej ostrej niewydolności oddechowej (SARS)-COVID-2 itp.) wymagający antybiotyków i /lub innym podaniu terapeutycznym, podczas gdy badanie SARS-COVID-2 nie jest obowiązkowe przy włączeniu do badania, a testy powinny być zgodne z lokalnymi wytycznymi/standardami praktyki klinicznej.
• Pacjenci, którzy w przeszłości cierpieli na niedobory odporności, w tym inne nabyte lub wrodzone choroby niedoboru odporności, lub przeszczepy narządów, allogeniczne przeszczepy szpiku kostnego lub autologiczne przeszczepy hematopoetycznych komórek macierzystych;
• Zakażenie wirusem HIV, aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), z wyjątkiem:
• Pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B [przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBc)] i brak HBsAg), jak również z prawidłową czynnością wątroby, kwalifikują się. W przeciwnym razie, jeśli wskazane było zakażenie HBV, do badania można włączyć osoby z DNA HBV < 500 j.m./ml (lub równoważnym poziomem) i prawidłową czynnością wątroby, w połączeniu z objawami klinicznymi, które według oceny badacza wykluczają aktywną infekcję;
• Kwalifikują się osoby z dodatnim wynikiem przeciwciał HCV, ale ujemnymi wynikami testu RNA wirusa zapalenia wątroby typu C i prawidłową czynnością wątroby.
• Kobiety mogące rodzić dzieci, które mają pozytywny wynik testu ciążowego lub karmią piersią;
• Osoby cierpiące na choroby lub zaburzenia psychiczne, które mogą uniemożliwić poddanie się badaniu;
• Osoba, która została uznana przez badacza za niekwalifikującą się do udziału w tym badaniu.