Undersøgelse af Turning Point Therapeutics LM-302 hos patienter med fremskredne solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersoner, der er fuldt informeret om formålet, arten, metoden og mulige bivirkninger af undersøgelsen, og som er villige til at deltage i undersøgelsen og underskrive den informerede samtykkeformular (ICF) forud for enhver procedure;
• Alder ≥18 år, når man underskriver ICF, mand eller kvinde;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1 og ingen forringelse inden for 2 uger før den første dosis;
• Forventet levetid ≥ 3 måneder;
• Fase Ⅰa (dosiseskalering): Forsøgspersonerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftelse af tilbagevendende eller refraktære fremskredne solide tumorer og have udviklet sig med standardterapi eller er utålelige for tilgængelig standardterapi, eller der er ingen tilgængelig standardterapi. De fremskredne solide tumorer indbefatter, men er ikke begrænset til, gastrisk og gastroøsofageal forbindelsesadenokarcinom, spiserørsadenokarcinom, pancreascarcinom, galdevejscarcinom, kolorektal carcinom, ovariecarcinom.
• Claudin18.2(CLDN18.2) status vil blive testet ved central immunhistokemi (IHC) test for de tilmeldte forsøgspersoner, hvis de arkiverede tumorvævsprøver er tilgængelige, og tilmeldingen ikke er afhængig af CLDN18.2'erne status.
• CLDN18.2-positiv kan være påkrævet for de høje dosisniveauer som bestemt af Safety Monitoring Committee (SMC), forsøgspersonerne skal have CLDN 18.2-positive tilgængelig, før de indskrives og doseres, og tumortyperne er begrænset til de typer, der er angivet som fase Ib ( Dosisudvidelse).
• Fase Ib (dosisudvidelse): Forsøgspersoner skal have histologisk eller cytologisk bekræftelse af tilbagevendende eller refraktær CLDN18.2 positive* fremskredne solide tumorer og har udviklet sig med standardbehandling eller er utålelige for tilgængelig standardterapi, eller der er ingen tilgængelig standardterapi. De fremskredne solide tumorer inkluderer følgende eller de specifikke tumortyper, der bestemmes af SMC:
• Gastrisk og gastroøsofagealt adenokarcinom;
• pancreascarcinom;
• galdevejscarcinom;
• Kolorektalt karcinom med kendt mikrosatellit-instabilitet-høj(MSI-H)/Different Mismatch Repair(dMMR);
• esophageal adenokarcinom;

• Ovarie mucinøst carcinom;

  *CLDN18.2-positiv: defineret som CLDN18.2 ekspression bekræftet ved central immunhistokemi (IHC) test og med en farvningsintensitet på 1+ til 3+ i ≥ 10 % af tumorcellen. Mindst 3 forsøgspersoner med en farvningsintensitet på 2+ til 3+ i ≥ 40 % af tumorcellerne bør inkluderes i dosisudvidelsesstadiet.

• Mindst én evaluerbar læsion (inklusive målbar og ikke-målbar) til fase Ia-dosiseskalering og én målbar læsion til fase Ib-dosisudvidelse ifølge RECIST v1.1;
• Forsøgspersoner skal vise passende organ- og marvfunktion ved laboratorieundersøgelser inden for 7 dage før den første dosis:
• Knoglemarvsreserve: Blodpladeantal (PLT) ≥ 90 × 109/L; Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L; Hæmoglobin ≥ 9 g/dL, uden at have modtaget Erythropoietin(EPO), G-kolonistimulerende faktor (CSF) eller granulocyt-makrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF) inden for 14 dage og blodtransfusion inklusive røde blodlegemer og blodpladetransfusion i mindst 7 dage før første dosis;
• Koagulationsfunktion: International Normalized Ratio(INR) ≤ 1,5; Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
• Leverfunktion: Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN (Forsøgspersoner med Gilberts syndrom er tilladt, hvis total bilirubin ≤ 3 × ULN); Aspartattransaminase(AST) og alaninaminotransferase(ALT) ≤ 2,5 × ULN uden levermetastaser (≤ 5 × ULN hvis levermetastaser er til stede); Albumin ≥ 2,5 g/dL;
• Nyrefunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min (ved brug af Cockcroft-Gault-formel);
• Hjertefunktion: Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%; QT-interval (QTcF) ≤ 480 ms;
• Emner, der er i stand til at kommunikere vi

Ekskluderingskriterier:

• Eksponering for IMP eller deltagelse i ethvert andet klinisk forsøg inden for 21 dage før 1. dosering af LM-302;
• Forsøgspersoner med antitumorbehandling inden for 21 dage før 1. dosering af LM-302, herunder strålebehandling, kemoterapi, bioterapi, endokrin terapi og immunterapi mv. Følgende behandlinger har forskellige tidsgrænser:
• Lokal palliativ strålebehandling i lille målestok (strålebehandling med knoglemetastaser for at kontrollere smerter) inden for 14 dage før 1. dosering;
• Oral antitumorbehandling, inklusive fluorouracil-antitumorlægemidler og små molekylært målrettede lægemidler osv. inden for 14 dage eller 5 halveringstid af lægemidlet (alt efter hvad der er kortest) før 1. dosering;
• Traditionel kinesisk medicin med antitumorindikation inden for 14 dage før 1. dosering.
• Nitrosourea eller Mitomycin C inden for 42 dage før 1. dosering.
• Enhver uønsket hændelse fra tidligere antitumorbehandling er endnu ikke kommet sig til ≤ grad 1 af CTCAE v5.0 (bortset fra toksiciteter uden sikkerhedsrisiko vurderet af investigator, såsom alopeci, og andre ≤ grad 2 langtidstoksiciteter);
• Eksisterende perifer sensorisk eller motorisk neuropati ≥ grad 2;
• Personer med ukontrolleret tumorrelateret smerte. Forsøgspersoner, der har behov for smertestillende behandling, skal have et stabilt regime, før de deltager i undersøgelsen. Symptomatiske læsioner, der kan modtages af palliativ strålebehandling (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveskade) bør behandles før tilmelding. For de asymptomatiske metastatiske læsioner, hvis yderligere vækst sandsynligvis vil forårsage funktionelle defekter eller vanskelige smerter, hvis det er relevant, bør lokal behandling overvejes før tilmelding;
• Personer med kendt centralnervesystem (CNS) eller meningeal metastaser;
• Personer, der har ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer;
• Forsøgspersoner, der er allergiske eller overfølsomme over for LM-302 (hjælpestofferne er L-glutaminsyre, L-arginin, trehalosedihydrat og polysorbat 80 (til injektion)) eller lignende produkter;
• Forsøgspersoner, der har modtaget behandlingen målrettet mod CLDN18.2 eller Monomethyl Auristatin E(MMAE)-baserede antistof-lægemiddelkonjugater (ADC'er):
• Forsøgspersoner, der har modtaget behandlingen med ADC'er målrettet mod CLDN18.2, er ikke kvalificerede;
• Forsøgspersoner, der var utålelige over for behandlingen med MMAE-baserede ADC'er eller anti-CLDN18.2 antistoffer er ikke kvalificerede, men kan tilmeldes, hvis de var tolerable over for behandlingerne og har oplevet en 28-dages udvaskningsperiode før 1. dosering af LM-302;
• For fase Ib (dosisudvidelse), forsøgspersoner, der ikke reagerede på behandlingen med MMAE-baserede ADC'er eller anti-CLDN18.2 antistoffer er ikke egnede;
• Administrer stærke hæmmere/stærke inducere af CYP3A4 inden for 14 dage før 1. dosering af LM-302;
• Personer med kendt aktiv keratitis eller hornhindeulcerationer. Forsøgspersoner med overfladisk punctate keratitis er tilladt, hvis lidelsen behandles tilstrækkeligt efter investigatorens mening.
• Brug af levende vacciner (f.eks. mod infektionssygdomme såsom influenza, skoldkopper, COVID-19 osv.) inden for 28 dage før 1. dosering af LM-302;
• Forsøgspersoner med historie med interstitiel lungesygdom eller lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom/pneumonitis;
• Personer, der tager terapeutiske doser af antikoagulantia, såsom heparin eller vitamin K-antagonister (undtagen forebyggende behandling ved en stabil dosis);
• Personer med maveudløbsobstruktion, vedvarende tilbagevendende opkastning eller ukontrolleret/alvorlig gastrointestinal blødning eller ulcus inden for 28 dage før 1. dosis af LM-302;
• Forsøgspersoner, der modtog større kirurgi eller interventionel behandling inden for 28 dage før 1. dosering af LM-302 (eksklusive tumorbiopsi, punktering osv.);
• Forsøgspersoner, der har andre aktive maligne sygdomme, som sandsynligvis vil kræve behandlingen;
• Forsøgspersoner, der har alvorlig kardiovaskulær sygdom, herunder men ikke begrænset til:
• Alvorlige hjerterytme- eller ledningsabnormiteter, såsom ventrikulær arytmi, der kræver klinisk intervention, og II-III grad atrioventrikulær blokering osv.;
• Tromboemboliske hændelser, der kræver terapeutisk antikoagulering eller udstyret med venefiltre;
• Hjerteinsufficiens af grad III~IV i henhold til New York Heart Association (NYHA) standarder;
• Akut koronarsyndrom, kongestiv hjertesvigt, aortadissektion, slagtilfælde eller andre kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser af grad 3 eller derover forekom inden for 6 måneder før 1. dosering af LM-302;
• Klinisk ukontrollerbar hypertension;
• Forsøgspersoner, der har ukontrolleret eller alvorlig sygdom, inklusive men ikke begrænset til igangværende eller aktiv infektion (f.eks. aktiv Corona Virus Disease 2019 (COVID-19)/Svære Akutte Luftvejssyndromer (SARS)-COVID-2 infektion osv.), der kræver antibiotika og /eller anden terapeutisk administration, mens SARS-COVID-2-testning ikke er obligatorisk for adgang til studiet, og testen bør følge lokale retningslinjer/standarder for klinisk praksis.
• Forsøgspersoner, som har en historie med immundefektsygdom, herunder andre erhvervede eller medfødte immundefektsygdomme, eller organtransplantation, eller allogen knoglemarvstransplantation eller autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation;
• HIV-infektion, aktiv hepatitis B-virus(HBV) og hepatitis C-virus(HCV)-infektion med undtagelse af:
• Personer med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-hepatitis B-kerne(HBc)] og fravær af HBsAg), samt med normal leverfunktion er kvalificerede. Ellers, hvis HBV-infektion var indiceret, kan personer med HBV-DNA < 500 IE/ML (eller tilsvarende niveau) og normal leverfunktion kombineret med kliniske manifestationer, vurderet af investigator til at udelukke aktiv infektion, tilmeldes;
• Forsøgspersoner med positivt HCV-antistof, men negative hepatitis C-virus RNA-testresultater og normal leverfunktion er kvalificerede.
• Fødselsdygtig kvinde, der har positive resultater i graviditetstest eller ammer;
• Forsøgspersoner, der har psykiatrisk sygdom eller lidelser, der kan udelukke undersøgelsescompliance;
• Forsøgsperson, som af investigator vurderes som ikke kvalificeret til at deltage i denne undersøgelse.