Studie av Turning Point Therapeutics LM-302 hos pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Forsøkspersoner som er fullstendig informert om formålet, arten, metoden og mulige bivirkninger av studien, og som er villige til å delta i studien og signere skjemaet for informert samtykke (ICF) før enhver prosedyre;
• Alder ≥18 år ved signering av ICF, mann eller kvinne;
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1, og ingen forverring innen 2 uker før første dose;
• Forventet levealder ≥ 3 måneder;
• Fase Ⅰa (doseeskalering): Forsøkspersonene må ha histologisk eller cytologisk bekreftelse på tilbakevendende eller refraktære avanserte solide svulster, og ha utviklet seg med standardbehandling, eller er utålelige for tilgjengelig standardterapi, eller det er ingen tilgjengelig standardterapi. De avanserte solide svulstene inkluderer, men ikke begrenset til, gastrisk og gastroøsofagealt adenokarsinom, spiserørsadenokarsinom, pankreaskarsinom, galleveiskarsinom, kolorektalt karsinom, ovariekarsinom.
• Claudin18.2(CLDN18.2)-status vil bli testet ved sentral immunhistokjemi (IHC)-testing for de registrerte forsøkspersonene hvis de arkiverte tumorvevsprøvene er tilgjengelige, og registreringen ikke er avhengig av CLDN18.2-ene status.
• CLDN18.2-positiv kan være nødvendig for de høye dosenivåene som er bestemt av Safety Monitoring Committee (SMC), forsøkspersonene må ha CLDN 18.2-positive tilgjengelig før de registreres og doseres, og tumortypene er begrenset til typene som er oppført som fase Ib ( Doseutvidelse).
• Fase Ib (doseutvidelse): Forsøkspersonene må ha histologisk eller cytologisk bekreftelse på tilbakevendende eller refraktær CLDN18.2 positive* avanserte solide svulster, og har utviklet seg med standardbehandling, eller er utålelige for tilgjengelig standardterapi, eller det er ingen tilgjengelig standardterapi. De avanserte solide svulstene inkluderer følgende eller de spesifikke tumortypene som bestemmes av SMC:
• Gastrisk og gastroøsofagealt adenokarsinom;
• Bukspyttkjertelkarsinom;
• Galleveis karsinom;
• Kolorektal karsinom med kjent mikrosatellitt-instabilitet-høy(MSI-H)/forskjellig mismatch reparasjon(dMMR);
• Esophageal adenokarsinom;

• Ovarial mucinøs karsinom;

  *CLDN18.2-positiv: definert som CLDN18.2 ekspresjon bekreftet av sentral immunhistokjemi (IHC) test og med en fargeintensitet på 1+ til 3+ i ≥ 10 % av tumorcellen. Minst 3 individer med en fargeintensitet på 2+ til 3+ i ≥ 40 % av tumorcellene bør inkluderes for doseekspansjonsstadiet.

• Minst én evaluerbar lesjon (inkludert målbar og ikke-målbar) for fase Ia-doseeskalering, og én målbar lesjon for fase Ib-doseutvidelse, i henhold til RECIST v1.1;
• Forsøkspersonene må vise passende organ- og margfunksjon ved laboratorieundersøkelser innen 7 dager før første dose:
• Benmargsreserve: Blodplateantall (PLT) ≥ 90 × 109/L; Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 109/L; Hemoglobin ≥ 9 g/dL, uten å ha fått erytropoietin(EPO), G-kolonistimulerende faktor(CSF) eller granulocytt-makrofagkolonistimulerende faktor(GM-CSF) innen 14 dager og blodtransfusjon inkludert røde blodlegemer og blodplatetransfusjon i minst 7 dager før første dose;
• Koagulasjonsfunksjon: International Normalized Ratio(INR) ≤ 1,5; Aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
• Leverfunksjon: Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN (personer med Gilberts syndrom er tillatt hvis total bilirubin ≤ 3 × ULN); Aspartattransaminase(AST) og alaninaminotransferase(ALT) ≤ 2,5 × ULN uten levermetastaser (≤ 5 × ULN hvis levermetastaser er tilstede); Albumin ≥ 2,5 g/dL;
• Nyrefunksjon: Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN, eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min (ved bruk av Cockcroft-Gault-formel);
• Hjertefunksjon: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 %; QT-intervall (QTcF) ≤ 480 ms;
• Emner som er i stand til å kommunisere vi

Ekskluderingskriterier:

• Eksponering for IMP, eller delta i andre kliniske studier innen 21 dager før 1. dosering av LM-302;
• Personer med antitumorbehandling innen 21 dager før 1. dosering av LM-302, inkludert strålebehandling, kjemoterapi, bioterapi, endokrin terapi og immunterapi, etc. Følgende behandlinger har forskjellige tidsbegrensninger:
• Lokal palliativ strålebehandling i liten skala (strålebehandling med benmetastase for å kontrollere smerte) innen 14 dager før 1. dosering;
• Oral antitumorbehandling, inkludert fluorouracil-antitumormedisiner og småmolekylære legemidler, etc. innen 14 dager eller 5 halveringstid av legemidlet (den som er kortest) før første dosering;
• Tradisjonell kinesisk medisin med antitumorindikasjon innen 14 dager før 1. dosering.
• Nitrosourea eller Mitomycin C innen 42 dager før 1. dosering.
• Enhver bivirkning fra tidligere antitumorbehandling har ennå ikke kommet seg til ≤ grad 1 av CTCAE v5.0 (bortsett fra toksisiteter uten sikkerhetsrisiko vurdert av utrederen, som alopecia, og andre ≤ grad 2 langtidstoksisiteter);
• Eksisterende perifer sensorisk eller motorisk nevropati ≥ grad 2;
• Personer med ukontrollert tumorrelatert smerte. Forsøkspersoner som trenger smertestillende behandling må ha et stabilt regime før de kan delta i studien. Symptomatiske lesjoner som kan mottas ved palliativ strålebehandling (f.eks. benmetastaser eller metastaser som forårsaker nerveskade) bør behandles før innmelding. For asymptomatiske metastatiske lesjoner hvis videre vekst sannsynligvis vil forårsake funksjonsdefekter eller uhåndterlige smerter, hvis det er hensiktsmessig, bør lokal behandling vurderes før registrering;
• Personer med kjent sentralnervesystem (CNS) eller meningeal metastaser;
• Personer som har ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer;
• Personer som er allergiske eller overfølsomme overfor LM-302 (Hjelpestoffene er L-glutaminsyre, L-arginin, trehalosedihydrat og polysorbat 80 (til injeksjon)) eller lignende produkter;
• Forsøkspersoner som har mottatt behandlingen rettet mot CLDN18.2 eller Monomethyl Auristatin E(MMAE)-baserte antistoff-medikamentkonjugater (ADC):
• Personer som har mottatt behandling med ADC-er rettet mot CLDN18.2 er ikke kvalifisert;
• Personer som ikke tålte behandling med MMAE-baserte ADC-er eller anti-CLDN18.2 antistoffer er ikke kvalifisert, men kan registreres hvis de var tolerable for behandlingene og har opplevd en 28-dagers utvaskingsperiode før 1. dosering av LM-302;
• For fase Ib (doseutvidelse), forsøkspersoner som ikke hadde respons på behandlingen med MMAE-baserte ADC-er eller anti-CLDN18.2 antistoffer er ikke kvalifisert;
• Administrer sterke hemmere/sterke induktorer av CYP3A4 innen 14 dager før 1. dosering av LM-302;
• Personer med kjent aktiv keratitt eller hornhinnesår. Pasienter med overfladisk punctate keratitt er tillatt dersom lidelsen blir tilstrekkelig behandlet etter etterforskerens oppfatning.
• Bruk av levende vaksiner (f.eks. mot infeksjonssykdommer som influensa, varicella, COVID-19, etc.) innen 28 dager før 1. dosering av LM-302;
• Personer med historie med interstitiell lungesykdom eller medikamentindusert interstitiell lungesykdom/pneumonitt;
• Personer som tar terapeutiske doser av antikoagulantia som heparin eller vitamin K-antagonister (bortsett fra forebyggende behandling ved en stabil dose);
• Personer med obstruksjon av mageutløpet, vedvarende tilbakevendende oppkast eller ukontrollert/alvorlig gastrointestinal blødning, eller sår innen 28 dager før 1. dosering av LM-302;
• Personer som fikk større kirurgi eller intervensjonsbehandling innen 28 dager før 1. dosering av LM-302 (unntatt tumorbiopsi, punktering, etc.);
• Personer som har andre aktive maligniteter som sannsynligvis vil kreve behandling;
• Personer som har alvorlig kardiovaskulær sykdom, inkludert men ikke begrenset til:
• Alvorlige hjerterytme- eller ledningsavvik, slik som ventrikulær arytmi som krever klinisk intervensjon, og II-III grad atrioventrikulær blokkering, etc.;
• Tromboemboliske hendelser som krever terapeutisk antikoagulasjon, eller utstyrt med venefiltre;
• Hjerteinsuffisiens av grad III~IV i henhold til New York Heart Association (NYHA) standarder;
• Akutt koronarsyndrom, kongestiv hjertesvikt, aortadisseksjon, hjerneslag eller andre kardiovaskulære og cerebrovaskulære hendelser av grad 3 eller høyere oppstod innen 6 måneder før 1. dosering av LM-302;
• Klinisk ukontrollerbar hypertensjon;
• Personer som har ukontrollert eller alvorlig sykdom, inkludert men ikke begrenset til pågående eller aktiv infeksjon (f.eks. aktiv Corona Virus Disease 2019 (COVID-19)/alvorlige akutte luftveissyndromer (SARS)-COVID-2-infeksjon, etc.) som krever antibiotika og /eller annen terapeutisk administrering, mens SARS-COVID-2-testing ikke er obligatorisk for studiestart, og testingen bør følge lokale retningslinjer/standarder for klinisk praksis.
• Personer som har en historie med immunsviktsykdom, inkludert andre ervervede eller medfødte immunsviktsykdommer, eller organtransplantasjon, eller allogen benmargstransplantasjon, eller autolog hematopoetisk stamcelletransplantasjon;
• HIV-infeksjon, aktivt hepatitt B-virus(HBV) og hepatitt C-virus(HCV)-infeksjon, med unntak:
• Personer med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelsen av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-hepatitt B-kjerne(HBc)] og fravær av HBsAg), samt med normal leverfunksjon er kvalifisert. Ellers, hvis HBV-infeksjon var indisert, kan de med HBV-DNA < 500 IE/ML (eller tilsvarende nivå) og normal leverfunksjon, kombinert med kliniske manifestasjoner, bedømt av etterforskeren for å utelukke aktiv infeksjon, inkluderes;
• Personer med positivt HCV-antistoff men negative hepatitt C-virus RNA-testresultater og normal leverfunksjon er kvalifisert.
• Fertile kvinner som har positive resultater i graviditetstest eller ammer;
• Forsøkspersoner som har psykiatrisk sykdom eller lidelser som kan utelukke etterlevelse av studien;
• Forsøksperson som er vurdert som ikke kvalifisert til å delta i denne studien av etterforskeren.