Исследование Turning Point Therapeutics LM-302 у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями

Критерии включения:

• Субъекты, которые полностью проинформированы о цели, характере, методе и возможных побочных реакциях исследования и готовы участвовать в исследовании и подписать форму информированного согласия (ICF) до любой процедуры;
• Возраст ≥18 лет на момент подписания МКФ, мужчина или женщина;
• Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1, и отсутствие ухудшения состояния в течение 2 недель до первой дозы;
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев;
• Фаза Ⅰa (повышение дозы): Субъекты должны иметь гистологическое или цитологическое подтверждение рецидивирующих или рефрактерных распространенных солидных опухолей и прогрессировать на стандартной терапии, либо стандартная терапия непереносима, либо стандартная терапия отсутствует. Запущенные солидные опухоли включают, но не ограничиваются ими, аденокарциному желудка и желудочно-пищеводного перехода, аденокарциному пищевода, карциному поджелудочной железы, карциному желчевыводящих путей, колоректальную карциному, карциному яичников.
• Статус Claudin18.2 (CLDN18.2) будет проверен с помощью центрального иммуногистохимического (IHC) тестирования для зачисленных субъектов, если доступны архивные образцы опухолевой ткани, и зачисление не зависит от CLDN18.2. положение дел.
• Положительный CLDN18.2 может потребоваться для высоких уровней доз, как это определено Комитетом по мониторингу безопасности (SMC), субъекты должны иметь положительный результат CLDN 18.2 до регистрации и дозирования, а типы опухолей ограничены типами, перечисленными в фазе Ib ( Увеличение дозы).
• Фаза Ib (расширение дозы): у субъектов должно быть гистологическое или цитологическое подтверждение рецидивирующего или рефрактерного CLDN18.2. положительные* распространенные солидные опухоли, которые прогрессировали на стандартной терапии, или непереносимы для доступной стандартной терапии, или стандартная терапия отсутствует. К запущенным солидным опухолям относятся следующие или определенные типы опухолей, которые определяются с помощью SMC:
• Аденокарцинома желудка и желудочно-пищеводного соединения;
• карцинома поджелудочной железы;
• карцинома желчевыводящих путей;
• Колоректальная карцинома с известной высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H)/различным восстановлением несоответствия (dMMR);
• аденокарцинома пищевода;

• Муцинозная карцинома яичников;

  *CLDN18.2-положительный: определяется как CLDN18.2 экспрессия, подтвержденная тестом центральной иммуногистохимии (IHC) и с интенсивностью окрашивания от 1+ до 3+ в ≥ 10% опухолевых клеток. Для этапа увеличения дозы следует включить не менее 3 субъектов с интенсивностью окрашивания от 2+ до 3+ в ≥ 40% опухолевых клеток.

• По крайней мере, одно оцениваемое поражение (в том числе измеримое и неизмеримое) для повышения дозы в фазе Ia и одно измеримое поражение для увеличения дозы в фазе Ib в соответствии с RECIST v1.1;
• Субъекты должны показать соответствующую функцию органов и костного мозга в лабораторных исследованиях в течение 7 дней до первой дозы:
• Резерв костного мозга: количество тромбоцитов (PLT) ≥ 90 × 109/л; Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 109/л; Гемоглобин ≥ 9 г/дл, без введения эритропоэтина (ЭПО), G-колониестимулирующего фактора (CSF) или гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) в течение 14 дней и переливания крови, включая переливание эритроцитов и тромбоцитов в по крайней мере за 7 дней до первой дозы;
• Функция коагуляции: международный нормализованный коэффициент (INR) ≤ 1,5; Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН;
• Функция печени: общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН (допускаются субъекты с синдромом Жильбера, если общий билирубин ≤ 3 × ВГН); Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН без метастазов в печени (≤ 5 × ВГН при наличии метастазов в печени); Альбумин ≥ 2,5 г/дл;
• Функция почек: креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта);
• Сердечная функция: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%; интервал QT (QTcF) ≤ 480 мс;
• Субъекты, способные общаться с нами

Критерий исключения:

• Воздействие любого ИЛП или участие в любом другом клиническом испытании в течение 21 дня до 1-й дозы LM-302;
• Субъекты, получавшие противоопухолевое лечение в течение 21 дня до первого введения LM-302, включая лучевую терапию, химиотерапию, биотерапию, эндокринную терапию и иммунотерапию и т. д. Следующие процедуры имеют разные временные рамки:
• Местная маломасштабная паллиативная лучевая терапия (лучевая терапия костных метастазов для контроля боли) в течение 14 дней до 1-й дозы;
• Пероральная противоопухолевая терапия, включая противоопухолевые препараты фторурацила и низкомолекулярные таргетные препараты и т. д. в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что короче) до 1-го приема;
• Традиционная китайская медицина с противоопухолевыми показаниями в течение 14 дней до первой дозы.
• Нитромочевина или Митомицин С в течение 42 дней до 1-й дозы.
• Любое нежелательное явление от предшествующей противоопухолевой терапии еще не восстановилось до уровня ≤ 1 по CTCAE v5.0 (за исключением токсичности без риска для безопасности, оцениваемой исследователем, такой как алопеция и другие долгосрочные токсические эффекты ≤ 2 степени);
• Существовавшая ранее периферическая сенсорная или моторная невропатия ≥ 2 степени;
• Субъекты с неконтролируемой болью, связанной с опухолью. Субъекты, которым требуется обезболивающее лечение, должны находиться на стабильном режиме до участия в исследовании. Симптоматические поражения, поддающиеся паллиативной лучевой терапии (например, метастазы в кости или метастазы, вызывающие повреждение нервов), следует лечить до включения в исследование. Для бессимптомных метастатических поражений, дальнейший рост которых, вероятно, вызовет функциональные дефекты или непреодолимую боль, при необходимости, перед включением в исследование следует рассмотреть возможность местного лечения;
• Субъекты с известными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) или мозговые оболочки;
• Субъекты с неконтролируемым плевральным выпотом, перикардиальным выпотом или асцитом, требующие повторных дренирующих процедур;
• Субъекты с аллергией или гиперчувствительностью к LM-302 (вспомогательные вещества: L-глутаминовая кислота, L-аргинин, дигидрат трегалозы и полисорбат 80 (для инъекций)) или аналогичные продукты;
• Субъекты, получившие лечение, нацеленное на CLDN18.2 или конъюгаты антитело-лекарственное средство (ADC) на основе монометилауристатина E (MMAE):
• Субъекты, получившие лечение с помощью ADC, нацеленных на CLDN18.2, не подходят;
• Субъекты, которые не переносили лечение ADC на основе MMAE или анти-CLDN18.2. антитела не подходят, но могут быть зачислены, если они были переносимы лечением и прошли 28-дневный период вымывания перед 1-й дозой LM-302;
• Для фазы Ib (расширение дозы) субъекты, у которых не было ответа на лечение ADC на основе MMAE или анти-CLDN18.2. антитела не подходят;
• Ввести сильные ингибиторы/сильные индукторы CYP3A4 в течение 14 дней до первой дозы LM-302;
• Субъекты с известным активным кератитом или изъязвлением роговицы. Субъекты с поверхностным точечным кератитом допускаются, если, по мнению исследователя, это заболевание адекватно лечится.
• Использование любых живых вакцин (например, против инфекционных заболеваний, таких как грипп, ветряная оспа, COVID-19 и т. д.) в течение 28 дней до первого введения LM-302;
• Субъекты с интерстициальным заболеванием легких или лекарственным интерстициальным заболеванием легких/пневмонитом в анамнезе;
• Субъекты, которые принимают терапевтические дозы антикоагулянтов, таких как антагонисты гепарина или витамина К (за исключением профилактического лечения в стабильной дозе);
• Субъекты с обструкцией выходного отверстия желудка, постоянной рецидивирующей рвотой или неконтролируемым/тяжелым желудочно-кишечным кровотечением или язвой в течение 28 дней до 1-й дозы LM-302;
• Субъекты, перенесшие серьезную операцию или интервенционное лечение в течение 28 дней до 1-й дозы LM-302 (за исключением биопсии опухоли, пункции и т. д.);
• Субъекты, у которых есть другие активные злокачественные новообразования, которые, вероятно, потребуют лечения;
• Субъекты с тяжелым сердечно-сосудистым заболеванием, включая, помимо прочего:
• Тяжелые нарушения сердечного ритма или проводимости, такие как желудочковая аритмия, требующая клинического вмешательства, атриовентрикулярная блокада II-III степени и др.;
• Тромбоэмболические явления, требующие терапевтической антикоагулянтной терапии или оборудованные венозными фильтрами;
• Сердечная недостаточность III–IV степени по стандартам New York Heart Association (NYHA);
• Острый коронарный синдром, застойная сердечная недостаточность, расслоение аорты, инсульт или другие сердечно-сосудистые и цереброваскулярные события 3 степени или выше произошли в течение 6 месяцев до 1-й дозы LM-302;
• Клинически неконтролируемая артериальная гипертензия;
• Субъекты с неконтролируемым или тяжелым заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию (например, активную коронавирусную болезнь 2019 (COVID-19)/тяжелые острые респираторные синдромы (SARS)-COVID-2 и т. д.), требующие антибиотиков и / или другое терапевтическое назначение, в то время как тестирование на SARS-COVID-2 не является обязательным для включения в исследование, и тестирование должно проводиться в соответствии с местными рекомендациями/стандартами клинической практики.
• Субъекты, которые имеют в анамнезе иммунодефицитное заболевание, включая другие приобретенные или врожденные иммунодефицитные заболевания, или трансплантацию органов, или аллогенную трансплантацию костного мозга, или трансплантацию аутологичных гемопоэтических стволовых клеток;
• ВИЧ-инфекция, активная инфекция вируса гепатита В (ВГВ) и вируса гепатита С (ВГС), за исключением:
• Подходят субъекты с перенесенной или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие основного антитела к гепатиту В [анти-гепатит B core (HBc)] и отсутствие HBsAg), а также с нормальной функцией печени. В противном случае, если была указана инфекция ВГВ, могут быть включены пациенты с ДНК ВГВ < 500 МЕ/мл (или эквивалентный уровень) и нормальной функцией печени в сочетании с клиническими проявлениями, которые, по мнению исследователя, исключают активную инфекцию;
• Подходят субъекты с положительными антителами к ВГС, но отрицательными результатами теста на РНК вируса гепатита С и нормальной функцией печени.
• потенциальные детородные женщины, имеющие положительный результат теста на беременность или кормящие грудью;
• Субъекты с психическими заболеваниями или расстройствами, которые могут препятствовать соблюдению требований исследования;
• Субъект, который признан исследователем неприемлемым для участия в этом исследовании.