Estudio de Turning Point Therapeutics LM-302 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• Sujetos que estén completamente informados del propósito, la naturaleza, el método y las posibles reacciones adversas del estudio, y estén dispuestos a participar en el estudio y firmar el formulario de consentimiento informado (ICF) antes de cualquier procedimiento;
• Edad ≥18 años al firmar la CIF, hombre o mujer;
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1, y sin deterioro dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis;
• Esperanza de vida ≥ 3 meses;
• Fase Ⅰa (aumento de la dosis): los sujetos deben tener confirmación histológica o citológica de tumores sólidos avanzados recurrentes o refractarios, y han progresado con la terapia estándar, o son intolerables para la terapia estándar disponible, o no hay una terapia estándar disponible. Los tumores sólidos avanzados incluyen, entre otros, adenocarcinoma gástrico y de la unión gastroesofágica, adenocarcinoma esofágico, carcinoma pancreático, carcinoma del tracto biliar, carcinoma colorrectal, carcinoma de ovario.
• El estado de Claudin18.2 (CLDN18.2) se evaluará mediante pruebas de inmunohistoquímica central (IHC) para los sujetos inscritos si las muestras de tejido tumoral archivadas están disponibles y la inscripción no depende de los CLDN18.2. estado.
• Es posible que se requiera CLDN18.2 positivo para los niveles de dosis altos según lo determine el Comité de Monitoreo de Seguridad (SMC), los sujetos deben tener CLDN 18.2 positivo disponible antes de inscribirse y recibir la dosis, y los tipos de tumores se limitan a los tipos enumerados como fase Ib ( Expansión de dosis).
• Fase Ib (expansión de dosis): los sujetos deben tener confirmación histológica o citológica de CLDN18.2 recurrente o refractario tumores sólidos avanzados positivos*, y han progresado con la terapia estándar, o son intolerables para la terapia estándar disponible, o no hay una terapia estándar disponible. Los tumores sólidos avanzados incluyen los siguientes o los tipos de tumores específicos determinados por SMC:
• Adenocarcinoma de la unión gástrica y gastroesofágica;
• carcinoma pancreático;
• Carcinoma del tracto biliar;
• Carcinoma colorrectal con alta inestabilidad de microsatélites conocida (MSI-H)/reparación de discordancia diferente (dMMR);
• adenocarcinoma esofágico;

• Carcinoma mucinoso de ovario;

  *CLDN18.2-positivo: definido como CLDN18.2 expresión confirmada por inmunohistoquímica central (IHC) y con una intensidad de tinción de 1+ a 3+ en ≥ 10% de la célula tumoral. Se deben incluir al menos 3 sujetos con una intensidad de tinción de 2+ a 3+ en ≥ 40 % de las células tumorales para la etapa de expansión de la dosis.

• Al menos una lesión evaluable (incluidas medibles y no medibles) para el aumento de dosis de fase Ia y una lesión medible para el aumento de dosis de fase Ib, según RECIST v1.1;
• Los sujetos deben mostrar una función adecuada de los órganos y la médula en los exámenes de laboratorio dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis:
• Reserva de médula ósea: Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 90 × 109/L; Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L; Hemoglobina ≥ 9 g/dl, sin recibir eritropoyetina (EPO), factor estimulante de colonias G (CSF) o factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) dentro de los 14 días y transfusión de sangre, incluida la transfusión de glóbulos rojos y plaquetas en al menos 7 días antes de la primera dosis;
• Función de coagulación: Relación normalizada internacional (INR) ≤ 1,5; Tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 × LSN;
• Función hepática: bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN (los sujetos con síndrome de Gilbert están permitidos si la bilirrubina total ≤ 3 × ULN); Aspartato transaminasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN sin metástasis hepáticas (≤ 5 × ULN si hay metástasis hepáticas); Albúmina ≥ 2,5 g/dL;
• Función renal: creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (usando la fórmula de Cockcroft-Gault);
• Función cardíaca: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%; Intervalo QT (QTcF) ≤ 480 ms;
• Sujetos que son capaces de comunicarse nosotros

Criterio de exclusión:

• Exposición a cualquier IMP, o participación en cualquier otro ensayo clínico dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis de LM-302;
• Sujetos con tratamiento antitumoral dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis de LM-302, que incluye radioterapia, quimioterapia, bioterapia, terapia endocrina e inmunoterapia, etc. Los siguientes tratamientos tienen diferentes límites de tiempo:
• Radioterapia paliativa local a pequeña escala (radioterapia de metástasis ósea para controlar el dolor) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis;
• Terapia antitumoral oral, incluidos fármacos antitumorales con fluorouracilo y fármacos dirigidos de moléculas pequeñas, etc. dentro de los 14 días o 5 de vida media del fármaco (lo que sea más corto) antes de la primera dosis;
• Medicina tradicional china con indicación antitumoral en los 14 días anteriores a la 1ª dosis.
• Nitrosourea o Mitomicina C dentro de los 42 días anteriores a la primera dosis.
• Cualquier evento adverso de la terapia antitumoral previa aún no se ha recuperado a ≤ grado 1 de CTCAE v5.0 (excepto las toxicidades sin riesgo de seguridad juzgado por el investigador, como alopecia y otras toxicidades a largo plazo ≤ grado 2);
• Neuropatía sensorial o motora periférica preexistente ≥ Grado 2;
• Sujetos con dolor relacionado con el tumor no controlado. Los sujetos que requieran tratamiento analgésico deben tener un régimen estable antes de participar en el estudio. Las lesiones sintomáticas que se pueden tratar con radioterapia paliativa (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan daño a los nervios) deben tratarse antes de la inscripción. Para las lesiones metastásicas asintomáticas cuyo mayor crecimiento probablemente cause defectos funcionales o dolor intratable, si corresponde, se debe considerar el tratamiento local antes de la inscripción;
• Sujetos con sistema nervioso central (SNC) conocido o metástasis meníngea;
• Sujetos que tienen derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes;
• Sujetos que son alérgicos o hipersensibles a LM-302 (los excipientes son ácido L-glutámico, L-arginina, trehalosa dihidrato y polisorbato 80 (para inyección)) o productos similares;
• Sujetos que han recibido el tratamiento dirigido a CLDN18.2 o conjugados de fármaco-anticuerpo (ADC) basados ​​en monometil auristatina E (MMAE):
• Los sujetos que hayan recibido el tratamiento con ADC dirigidos a CLDN18.2 no son elegibles;
• Sujetos que eran intolerables al tratamiento con ADC basados ​​en MMAE o anti-CLDN18.2 los anticuerpos no son elegibles, pero pueden inscribirse si fueron tolerables a los tratamientos y han experimentado un período de lavado de 28 días antes de la primera dosis de LM-302;
• Para la fase Ib (expansión de dosis), sujetos que no respondieron al tratamiento con ADC basados ​​en MMAE o anti-CLDN18.2 los anticuerpos no son elegibles;
• Administrar inhibidores fuertes/inductores fuertes de CYP3A4 dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de LM-302;
• Sujetos con queratitis activa conocida o ulceraciones corneales. Se permiten sujetos con queratitis punteada superficial si el trastorno está siendo tratado adecuadamente en opinión del investigador.
• Uso de cualquier vacuna viva (por ejemplo, contra enfermedades infecciosas como influenza, varicela, COVID-19, etc.) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de LM-302;
• Sujetos con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos/neumonitis;
• Sujetos que estén tomando dosis terapéuticas de anticoagulantes como heparina o antagonistas de la vitamina K (excepto tratamiento preventivo a dosis estable);
• Sujetos con obstrucción de la salida gástrica, vómitos recurrentes persistentes o hemorragia gastrointestinal grave o no controlada, o úlcera dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de LM-302;
• Sujetos que recibieron cirugía mayor o tratamiento intervencionista dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de LM-302 (excluyendo biopsia tumoral, punción, etc.);
• Sujetos que tienen otras neoplasias malignas activas que probablemente requieran tratamiento;
• Sujetos que tienen enfermedad cardiovascular severa, incluyendo pero no limitado a:
• Alteraciones graves del ritmo cardíaco o de la conducción, como arritmia ventricular que requiere intervención clínica, bloqueo auriculoventricular de grado II-III, etc.;
• Eventos tromboembólicos que requieran anticoagulación terapéutica o estén equipados con filtros venosos;
• Insuficiencia cardíaca de grado III~IV según los estándares de la New York Heart Association (NYHA);
• Síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, disección aórtica, accidente cerebrovascular u otros eventos cardiovasculares y cerebrovasculares de grado 3 o superior ocurridos dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de LM-302;
• Hipertensión clínicamente incontrolable;
• Sujetos que tienen una enfermedad grave o no controlada, incluida, entre otras, una infección en curso o activa (p. ej., enfermedad activa por el virus Corona 2019（COVID-19）/síndrome respiratorio agudo severo (SARS)-infección por COVID-2, etc.) que requieren antibióticos y /u otra administración terapéutica, mientras que la prueba de SARS-COVID-2 no es obligatoria para ingresar al estudio, y la prueba debe seguir las pautas/estándares de práctica clínica locales.
• Sujetos que tienen antecedentes de enfermedad de inmunodeficiencia, incluidas otras enfermedades de inmunodeficiencia adquiridas o congénitas, trasplante de órganos, trasplante alogénico de médula ósea o trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas;
• Infección por VIH, infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC), con la excepción de:
• Los sujetos con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-hepatitis B core (HBc)] y ausencia de HBsAg), así como con una función hepática normal, son elegibles. De lo contrario, si se indicó la infección por VHB, se pueden inscribir aquellos con ADN del VHB < 500 UI/ML (o nivel equivalente) y función hepática normal, combinada con manifestaciones clínicas, que el investigador juzgue para excluir una infección activa;
• Los sujetos con anticuerpos contra el VHC positivos pero resultados negativos en la prueba de ARN del virus de la hepatitis C y función hepática normal son elegibles.
• Mujeres en edad fértil que tengan resultados positivos en la prueba de embarazo o estén en período de lactancia;
• Sujetos que tienen enfermedades o trastornos psiquiátricos que pueden impedir el cumplimiento del estudio;
• Sujeto que el investigador considere no apto para participar en este estudio.