Studio di Turning Point Therapeutics LM-302 in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• Soggetti che sono pienamente informati dello scopo, della natura, del metodo e delle possibili reazioni avverse dello studio e sono disposti a partecipare allo studio e firmare il modulo di consenso informato (ICF) prima di qualsiasi procedura;
• Età ≥18 anni quando si firma l'ICF, maschio o femmina;
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1 e nessun deterioramento nelle 2 settimane precedenti la prima dose;
• Aspettativa di vita ≥ 3 mesi;
• Fase Ⅰa (aumento della dose): i soggetti devono avere una conferma istologica o citologica di tumori solidi avanzati ricorrenti o refrattari e sono progrediti con la terapia standard o sono intollerabili per la terapia standard disponibile o non è disponibile alcuna terapia standard. I tumori solidi avanzati includono, ma non si limitano, adenocarcinoma della giunzione gastrica e gastroesofagea, adenocarcinoma esofageo, carcinoma pancreatico, carcinoma del tratto biliare, carcinoma colorettale, carcinoma ovarico.
• Lo stato di Claudin18.2 (CLDN18.2) sarà testato mediante test di immunoistochimica centrale (IHC) per i soggetti arruolati se i campioni di tessuto tumorale archiviati sono disponibili e l'arruolamento non dipende dai CLDN18.2 stato.
• CLDN 18.2 positivo può essere richiesto per gli alti livelli di dose determinati dal Safety Monitoring Committee (SMC), i soggetti devono avere CLDN 18.2 positivo disponibile prima dell'arruolamento e del dosaggio e i tipi di tumore sono limitati ai tipi elencati come fase Ib ( Espansione della dose).
• Fase Ib (espansione della dose): i soggetti devono avere conferma istologica o citologica di CLDN ricorrente o refrattario18.2 positivi* tumori solidi avanzati e sono progrediti con la terapia standard o sono intollerabili per la terapia standard disponibile o non esiste una terapia standard disponibile. I tumori solidi avanzati includono i seguenti o i tipi di tumore specifici che sono determinati da SMC:
• Adenocarcinoma della giunzione gastrica e gastroesofagea;
• carcinoma pancreatico;
• Carcinoma delle vie biliari;
• Carcinoma del colon-retto con instabilità dei microsatelliti nota (MSI-H)/Different Mismatch Repair (dMMR);
• adenocarcinoma esofageo;

• Carcinoma mucinoso ovarico;

  *CLDN18.2-positivo: definito come CLDN18.2 espressione confermata dal test di immunoistochimica centrale (IHC) e con un'intensità di colorazione da 1+ a 3+ in ≥ 10% della cellula tumorale. Almeno 3 soggetti con un'intensità di colorazione da 2+ a 3+ in ≥ 40% delle cellule tumorali devono essere inclusi per la fase di espansione della dose.

• Almeno una lesione valutabile (incluse misurabili e non misurabili) per l'aumento della dose di fase Ia e una lesione misurabile per l'espansione della dose di fase Ib, secondo RECIST v1.1;
• I soggetti devono mostrare un'appropriata funzionalità degli organi e del midollo negli esami di laboratorio entro 7 giorni prima della prima dose:
• Riserva di midollo osseo: conta piastrinica (PLT) ≥ 90 × 109/L; Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L; Emoglobina ≥ 9 g/dL, senza ricevere eritropoietina (EPO), fattore stimolante le colonie G (CSF) o fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) entro 14 giorni e trasfusioni di sangue incluse trasfusioni di globuli rossi e piastrine in almeno 7 giorni prima della prima dose;
• Funzione di coagulazione: rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤ 1,5; Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
• Funzionalità epatica: Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN (I soggetti con Sindrome di Gilbert sono ammessi se bilirubina totale ≤ 3 × ULN); Aspartato transaminasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN senza metastasi epatiche (≤ 5 × ULN se sono presenti metastasi epatiche); Albumina ≥ 2,5 g/dL;
• Funzionalità renale: creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina ≥ 50 mL/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault);
• Funzionalità cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%; Intervallo QT (QTcF) ≤ 480 ms;
• Soggetti che sono in grado di comunicarci

Criteri di esclusione:

• Esposizione a qualsiasi IMP o partecipazione a qualsiasi altro studio clinico entro 21 giorni prima della prima somministrazione di LM-302;
• Soggetti con trattamento antitumorale entro 21 giorni prima della prima somministrazione di LM-302, tra cui radioterapia, chemioterapia, bioterapia, terapia endocrina e immunoterapia, ecc. I seguenti trattamenti hanno limiti di tempo diversi:
• Radioterapia palliativa locale su piccola scala (radioterapia delle metastasi ossee per controllare il dolore) entro 14 giorni prima della prima somministrazione;
• Terapia antitumorale orale, inclusi farmaci antitumorali a base di fluorouracile e farmaci a bersaglio molecolare piccolo, ecc. entro 14 giorni o 5 emivita del farmaco (qualunque sia più breve) prima della prima somministrazione;
• Medicina tradizionale cinese con indicazione antitumorale entro 14 giorni prima della 1a somministrazione.
• Nitrosourea o mitomicina C entro 42 giorni prima della prima somministrazione.
• Qualsiasi evento avverso derivante da una precedente terapia antitumorale non è ancora tornato al grado ≤ 1 di CTCAE v5.0 (ad eccezione delle tossicità senza rischio per la sicurezza giudicate dallo sperimentatore, come l'alopecia e altre tossicità a lungo termine di grado ≤ 2);
• Neuropatia sensoriale o motoria periferica preesistente ≥ Grado 2;
• Soggetti con dolore incontrollato correlato al tumore. I soggetti che richiedono un trattamento analgesico devono seguire un regime stabile prima di partecipare allo studio. Lesioni sintomatiche suscettibili di radioterapia palliativa (ad esempio, metastasi ossee o metastasi che causano danni ai nervi) devono essere trattate prima dell'arruolamento. Per le lesioni metastatiche asintomatiche la cui ulteriore crescita potrebbe causare difetti funzionali o dolore intrattabile, se appropriato, dovrebbe essere preso in considerazione il trattamento locale prima dell'arruolamento;
• Soggetti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o meningee note;
• Soggetti con versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti;
• Soggetti allergici o ipersensibili a LM-302 (gli eccipienti sono acido L-glutammico, L-arginina, trealosio diidrato e polisorbato 80 (per iniezione)) o prodotti simili;
• Soggetti che hanno ricevuto il trattamento mirato al CLDN18.2 o ai coniugati anticorpo-farmaco (ADC) a base di monometil auristatina E (MMAE):
• I soggetti che hanno ricevuto il trattamento con ADC mirati a CLDN18.2 non sono idonei;
• Soggetti intollerabili al trattamento con ADC a base di MMAE o anti-CLDN18.2 gli anticorpi non sono idonei, ma possono essere arruolati se erano tollerabili ai trattamenti e hanno sperimentato un periodo di washout di 28 giorni prima della prima somministrazione di LM-302;
• Per la fase Ib (espansione della dose), soggetti che non hanno risposto al trattamento con ADC basati su MMAE o anti-CLDN18.2 gli anticorpi non sono ammissibili;
• Somministrare forti inibitori/forti induttori del CYP3A4 entro 14 giorni prima della prima somministrazione di LM-302;
• Soggetti con cheratite attiva nota o ulcerazioni corneali. I soggetti con cheratite puntata superficiale sono ammessi se il disturbo è adeguatamente trattato secondo l'opinione dello sperimentatore.
• Uso di qualsiasi vaccino vivo (ad es. contro malattie infettive come influenza, varicella, COVID-19, ecc.) entro 28 giorni prima della prima somministrazione di LM-302;
• Soggetti con anamnesi di malattia polmonare interstiziale o malattia polmonare interstiziale/polmonite indotta da farmaci;
• Soggetti che stanno assumendo dosi terapeutiche di anticoagulanti come l'eparina o gli antagonisti della vitamina K (ad eccezione del trattamento preventivo a dose stabile);
• Soggetti con ostruzione dello sbocco gastrico, vomito ricorrente persistente o emorragia gastrointestinale incontrollata/grave o ulcera nei 28 giorni precedenti la prima somministrazione di LM-302;
• Soggetti che hanno ricevuto un intervento chirurgico maggiore o un trattamento interventistico entro 28 giorni prima della prima somministrazione di LM-302 (esclusi biopsia tumorale, puntura, ecc.);
• Soggetti che hanno altri tumori maligni attivi che potrebbero richiedere il trattamento;
• Soggetti con gravi malattie cardiovascolari, inclusi ma non limitati a:
• Gravi anomalie del ritmo cardiaco o della conduzione, come aritmie ventricolari che richiedono un intervento clinico, blocco atrioventricolare di II-III grado, ecc.;
• Eventi tromboembolici che richiedono anticoagulanti terapeutici o dotati di filtri venosi;
• Insufficienza cardiaca di grado III~IV secondo gli standard della New York Heart Association (NYHA);
• Sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia, dissezione aortica, ictus o altri eventi cardiovascolari e cerebrovascolari di grado 3 o superiore si sono verificati entro 6 mesi prima della prima somministrazione di LM-302;
• Ipertensione clinicamente incontrollabile;
• Soggetti che hanno una malattia incontrollata o grave, inclusa ma non limitata a infezione in corso o attiva (ad es. malattia da Corona Virus attiva 2019（COVID-19）/sindrome respiratoria acuta grave (SARS)-infezione da COVID-2, ecc.) che richiedono antibiotici e /o altra somministrazione terapeutica, mentre il test SARS-COVID-2 non è obbligatorio per l'ingresso nello studio e il test deve seguire le linee guida/gli standard di pratica clinica locale.
• Soggetti che hanno una storia di malattia da immunodeficienza, comprese altre malattie da immunodeficienza acquisita o congenita, o trapianto di organi, o trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche;
• Infezione da HIV, infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) e da virus dell'epatite C (HCV), ad eccezione di:
• Sono idonei i soggetti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [core anti-epatite B (HBc)] e assenza di HBsAg), nonché con funzionalità epatica normale. Altrimenti, se è stata indicata l'infezione da HBV, possono essere arruolati quelli con HBV DNA <500 UI/ML (o livello equivalente) e funzionalità epatica normale, combinata con manifestazioni cliniche, giudicate dallo sperimentatore per escludere l'infezione attiva;
• Sono idonei i soggetti con anticorpi HCV positivi ma risultati negativi del test dell'RNA del virus dell'epatite C e funzionalità epatica normale.
• Donne potenzialmente fertili che hanno risultati positivi al test di gravidanza o che stanno allattando;
• Soggetti che hanno malattie o disturbi psichiatrici che possono precludere la conformità allo studio;
• - Soggetto che è giudicato non idoneo a partecipare a questo studio dallo sperimentatore.