Studie von Turning Point Therapeutics LM-302 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Probanden, die vollständig über Zweck, Art, Methode und mögliche Nebenwirkungen der Studie informiert sind und bereit sind, an der Studie teilzunehmen und vor jedem Eingriff die Einwilligungserklärung (ICF) zu unterzeichnen;
• Alter ≥ 18 Jahre alt bei Unterzeichnung des ICF, männlich oder weiblich;
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 und keine Verschlechterung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis;
• Lebenserwartung ≥ 3 Monate;
• Phase Ⅰa (Dosiseskalation): Die Probanden müssen eine histologische oder zytologische Bestätigung von rezidivierenden oder refraktären fortgeschrittenen soliden Tumoren haben und unter der Standardtherapie Fortschritte gemacht haben oder für die verfügbare Standardtherapie nicht tolerierbar sind oder es gibt keine verfügbare Standardtherapie. Die fortgeschrittenen soliden Tumore umfassen Adenokarzinom des Magens und des gastroösophagealen Übergangs, Adenokarzinom des Ösophagus, Pankreaskarzinom, Gallengangskarzinom, kolorektales Karzinom, Ovarialkarzinom, sind aber nicht darauf beschränkt.
• Der Claudin18.2(CLDN18.2)-Status wird durch zentrale Immunhistochemie (IHC)-Tests für die aufgenommenen Probanden getestet, wenn die archivierten Tumorgewebeproben verfügbar sind und die Aufnahme nicht von den CLDN18.2-Werten abhängt Status.
• Für die vom Safety Monitoring Committee (SMC) festgelegten hohen Dosisniveaus kann ein positives CLDN18.2-Niveau erforderlich sein, die Probanden müssen vor der Einschreibung und Dosisgabe über CLDN18.2-positiv verfügen, und die Tumortypen sind auf die Typen beschränkt, die als Phase Ib aufgeführt sind ( Dosiserweiterung).
• Phase Ib (Dosiserweiterung): Die Probanden müssen eine histologische oder zytologische Bestätigung eines rezidivierenden oder refraktären CLDN18.2 haben positive* fortgeschrittene solide Tumoren, die unter Standardtherapie fortgeschritten sind oder für die verfügbare Standardtherapie nicht tolerierbar sind, oder es gibt keine verfügbare Standardtherapie. Zu den fortgeschrittenen soliden Tumoren gehören die folgenden oder die spezifischen Tumortypen, die durch SMC bestimmt werden:
• Adenokarzinom des Magens und des gastroösophagealen Übergangs;
• Pankreaskarzinom;
• Karzinom der Gallenwege;
• Kolorektales Karzinom mit bekannter hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H)/Different Mismatch Repair (dMMR);
• Ösophagus-Adenokarzinom;

• Muzinöses Ovarialkarzinom;

  *CLDN18.2-positiv: definiert als CLDN18.2 Expression bestätigt durch zentralen immunhistochemischen (IHC) Test und mit einer Färbeintensität von 1+ bis 3+ in ≥ 10 % der Tumorzelle. Mindestens 3 Probanden mit einer Färbeintensität von 2+ bis 3+ in ≥ 40 % der Tumorzellen sollten für die Dosiserweiterungsphase eingeschlossen werden.

• Mindestens eine auswertbare Läsion (einschließlich messbarer und nicht messbarer) für Phase-Ia-Dosiseskalation und eine messbare Läsion für Phase-Ib-Dosisexpansion gemäß RECIST v1.1;
• Die Probanden müssen in Laboruntersuchungen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis eine angemessene Organ- und Markfunktion zeigen:
• Knochenmarkreserve: Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 90 × 109/L; Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l; Hämoglobin ≥ 9 g/dL, ohne Erythropoietin (EPO), G-Kolonie-stimulierenden Faktor (CSF) oder Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF) innerhalb von 14 Tagen und Bluttransfusion einschließlich Erythrozyten- und Blutplättchentransfusion mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis;
• Gerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5; Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN;
• Leberfunktion: Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (Personen mit Gilbert-Syndrom sind zugelassen, wenn Gesamtbilirubin ≤ 3 × ULN); Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN ohne Lebermetastasen (≤ 5 × ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind); Albumin ≥ 2,5 g/dl;
• Nierenfunktion: Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel);
• Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %; QT-Intervall (QTcF) ≤ 480 ms;
• Themen, die in der Lage sind, wir zu kommunizieren

Ausschlusskriterien:

• Exposition gegenüber einem IMP oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosierung von LM-302;
• Probanden mit Antitumorbehandlung innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosierung von LM-302, einschließlich Strahlentherapie, Chemotherapie, Biotherapie, endokrine Therapie und Immuntherapie usw. Folgende Behandlungen haben unterschiedliche Zeitlimits:
• Lokale palliative Strahlentherapie im kleinen Maßstab (Knochenmetastasen-Strahlentherapie zur Schmerzkontrolle) innerhalb von 14 Tagen vor der 1. Dosis;
• Orale Antitumortherapie, einschließlich Fluorouracil-Antitumor-Medikamente und niedermolekulare zielgerichtete Medikamente usw. innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis;
• Traditionelle chinesische Medizin mit Antitumor-Indikation innerhalb von 14 Tagen vor der 1. Dosis.
• Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C innerhalb von 42 Tagen vor der ersten Dosis.
• Alle unerwünschten Ereignisse aus einer vorherigen Antitumortherapie haben sich noch nicht auf ≤ Grad 1 von CTCAE v5.0 erholt (mit Ausnahme von Toxizitäten ohne Sicherheitsrisiko, die vom Prüfarzt beurteilt werden, wie Alopezie und andere Langzeittoxizitäten ≤ Grad 2);
• Vorbestehende periphere sensorische oder motorische Neuropathie ≥ Grad 2;
• Patienten mit unkontrollierten tumorbedingten Schmerzen. Probanden, die eine analgetische Behandlung benötigen, müssen sich vor der Teilnahme an der Studie auf einem stabilen Regime befinden. Symptomatische Läsionen, die einer palliativen Strahlentherapie zugänglich sind (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die Nervenschäden verursachen), sollten vor der Aufnahme behandelt werden. Bei asymptomatischen metastatischen Läsionen, deren weiteres Wachstum wahrscheinlich Funktionsstörungen oder hartnäckige Schmerzen verursachen würde, sollte gegebenenfalls vor der Aufnahme eine lokale Behandlung in Betracht gezogen werden;
• Patienten mit bekannter Metastasierung des Zentralnervensystems (ZNS) oder der Meninge;
• Patienten mit unkontrolliertem Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, die wiederholte Drainageverfahren erfordern;
• Personen, die allergisch oder überempfindlich auf LM-302 (Die Hilfsstoffe sind L-Glutaminsäure, L-Arginin, Trehalose-Dihydrat und Polysorbat 80 (zur Injektion)) oder ähnliche Produkte reagieren;
• Patienten, die eine Behandlung erhalten haben, die auf CLDN18.2 oder Monomethyl Auristatin E (MMAE)-basierte Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) abzielt:
• Patienten, die die Behandlung mit ADCs erhalten haben, die auf CLDN18.2 abzielen, sind nicht teilnahmeberechtigt;
• Patienten, bei denen die Behandlung mit MMAE-basierten ADCs oder Anti-CLDN18.2 nicht vertragen wurde Antikörper sind nicht geeignet, können aber aufgenommen werden, wenn sie für die Behandlungen verträglich waren und vor der ersten Dosierung von LM-302 eine 28-tägige Auswaschphase durchlaufen haben;
• In Phase Ib (Dosiserweiterung) Patienten, die nicht auf die Behandlung mit MMAE-basierten ADCs oder Anti-CLDN18.2 ansprachen Antikörper sind nicht geeignet;
• Starke Inhibitoren/starke Induktoren von CYP3A4 innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Gabe von LM-302 verabreichen;
• Patienten mit bekannter aktiver Keratitis oder Hornhautgeschwüren. Probanden mit oberflächlicher punktueller Keratitis sind zugelassen, wenn die Erkrankung nach Meinung des Prüfarztes angemessen behandelt wird.
• Verwendung von Lebendimpfstoffen (z. B. gegen Infektionskrankheiten wie Influenza, Windpocken, COVID-19 usw.) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von LM-302;
• Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung oder medikamenteninduzierter interstitieller Lungenerkrankung/Pneumonitis in der Vorgeschichte;
• Personen, die therapeutische Dosen von Antikoagulanzien wie Heparin oder Vitamin-K-Antagonisten einnehmen (außer zur vorbeugenden Behandlung mit einer stabilen Dosis);
• Patienten mit Magenausgangsobstruktion, anhaltendem wiederkehrendem Erbrechen oder unkontrollierter/schwerer Magen-Darm-Blutung oder Geschwür innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosierung von LM-302;
• Probanden, die sich innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosierung von LM-302 einer größeren Operation oder interventionellen Behandlung unterzogen haben (ausgenommen Tumorbiopsie, Punktion usw.);
• Patienten mit anderen aktiven Malignomen, die wahrscheinlich behandelt werden müssen;
• Patienten mit schwerer Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
• Schwere Herzrhythmus- oder Überleitungsanomalien, wie ventrikuläre Arrhythmie, die eine klinische Intervention erfordert, und atrioventrikulärer Block II-III Grad usw.;
• Thromboembolische Ereignisse, die eine therapeutische Antikoagulation erfordern oder mit venösen Filtern ausgestattet sind;
• Herzinsuffizienz Grad III~IV gemäß den Standards der New York Heart Association (NYHA);
• Akutes Koronarsyndrom, dekompensierte Herzinsuffizienz, Aortendissektion, Schlaganfall oder andere kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse von Grad 3 oder höher traten innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosierung von LM-302 auf;
• Klinisch unkontrollierbarer Bluthochdruck;
• Patienten mit unkontrollierter oder schwerer Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine anhaltende oder aktive Infektion (z. B. aktive Corona-Virus-Krankheit 2019 (COVID-19)/Schwere akute respiratorische Syndrome (SARS)-COVID-2-Infektion usw.), die Antibiotika benötigen und /oder andere therapeutische Verabreichung, während SARS-COVID-2-Tests für die Aufnahme in die Studie nicht obligatorisch sind und die Tests den lokalen Richtlinien/Standards der klinischen Praxis entsprechen sollten.
• Patienten mit einer Vorgeschichte einer Immunschwächekrankheit, einschließlich anderer erworbener oder angeborener Immunschwächekrankheiten, oder einer Organtransplantation, einer allogenen Knochenmarktransplantation oder einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation;
• HIV-Infektion, aktive Hepatitis-B-Virus(HBV)- und Hepatitis-C-Virus(HCV)-Infektion, mit Ausnahme von:
• Probanden mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-Hepatitis-B-Core (HBc)] und Fehlen von HBsAg) sowie mit normaler Leberfunktion sind teilnahmeberechtigt. Andernfalls, wenn eine HBV-Infektion angezeigt war, können diejenigen mit HBV-DNA < 500 IE/ml (oder gleichwertig) und normaler Leberfunktion, kombiniert mit klinischen Manifestationen, aufgenommen werden, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine aktive Infektion ausschließen;
• Probanden mit positiven HCV-Antikörpern, aber negativen Hepatitis-C-Virus-RNA-Testergebnissen und normaler Leberfunktion sind teilnahmeberechtigt.
• Frauen im gebärfähigen Alter, die positive Ergebnisse im Schwangerschaftstest haben oder stillen;
• Probanden mit psychiatrischen Erkrankungen oder Störungen, die die Studieneinhaltung ausschließen können;
• Proband, der vom Prüfarzt als nicht zur Teilnahme an dieser Studie geeignet beurteilt wird.