固形腫瘍がんの小児および若年成人における化学療法と組み合わせたレポトレクチニブの研究

包含基準 (すべての患者) :

• 以前の治療：患者は、以前のすべての化学療法、免疫療法、または放射線療法の急性毒性効果から完全に回復している必要があります 研究登録前。 患者は、この研究のプロトコル療法の投与の初日より前の指定された期間、以下に示す療法を受けてはなりません。

  • 骨髄抑制化学療法: プロトコル療法の開始日の少なくとも 21 日前に最後の投与が行われました。
  • 生物製剤（レチノイドを含む抗腫瘍薬）：プロトコル療法の開始日の少なくとも7日前に最後の投与が行われました。
  • モノクローナル抗体: モノクローナル抗体の最終投与は、プロトコル療法の開始日の前に、少なくとも 7 日間または 3 半減期のいずれか長い方の期間が経過している必要があります。
  • その他の免疫療法 (例: 腫瘍ワクチン): 患者は、完了から 42 日後に適格となります。 ステロイドは免疫療法の対象から除外されます。
  • 放射線療法: 患者は、小ポート用の薬剤の初回投与前に少なくとも 2 週間は放射線を受けてはなりません。 広範囲の骨髄照射の場合、少なくとも 42 日が経過している必要があります。
  • 研究への緩和的放射線療法は、痛みを伴う骨病変の治療のために許可されています。ただし、研究への参加時に病変が知られており、治験責任医師が緩和的放射線療法の必要性が疾患の進行を示すものではないことを明確に示している場合。 レポトレクチニブと放射線療法との相互作用に関するデータが現在不足していることを考慮して、緩和放射線療法中はレポトレクチニブ治療を中断し、緩和放射線療法の 1 日前に中止し、緩和放射線療法の完了の 1 日後に治療を再開し、急性放射線毒性からベースラインまで回復する必要があります。 .
  • 造血幹細胞移植（HSCT）：患者は、骨髄破壊療法後の自家造血幹細胞注入の日付から12週間後に適格です（このプロトコル療法の初日からの時間）。 非骨髄破壊的治療 (^131 I-MIBG など) をサポートするために自家造血幹細胞注入を受けた患者は、他の適格基準を満たしている限り、いつでも適格です。
  • ^131 I-MIBG 療法: ^131 I-MIBG 療法後、プロトコル療法を開始する前に最低 6 週間経過している必要があります。
  • 成長因子：患者は、長時間作用型成長因子（例：peg-GCSF）の最終投与から14日後、または短時間作用型成長因子の7日後に適格です。
  • -化学療法以外の治験薬または抗がん療法で、特に明記されていないもの：TPX-0005（レポトレクチニブ）の開始予定の2週間前または5半減期のいずれか短い方。 その治療による臨床的に重大な毒性の完全な回復は明らかでなければなりません。
  • ALK/ROS/NTRKのチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）による以前の治療は、患者を研究から除外するものではありません（患者は、最後の投与後、少なくとも7日間または5半減期のいずれか短い方で研究に適格です）

• 病状

  • 患者は、標準治療にもかかわらず、再発または難治性の疾患にかかっている必要があります。
  • フェーズ 1: 患者は評価可能または測定可能な疾患を持っている必要があります
  • フェーズ 2: すべての患者は、登録時に測定可能な疾患 (付録 1-3 による) を持っている必要があります。
  • 例外: 神経芽細胞腫患者は、評価可能な疾患のみを持つことが許可されています (例: 骨疾患のみ、MIBG または FDG PET/CT で評価可能)

• 生検要件

  °アーカイブされた組織は分析に利用できる必要がありますが、新鮮な生検は必要ありません (例外: DIPG 患者はアーカ​​イブされた組織を必要としません)。 アーカイブ組織が利用できない場合、研究 PI によって免除が許可される場合があります (フェーズ 1 のみ)。

• 原発性CNS腫瘍の患者:

  • -原発性CNS腫瘍またはCNS転移を有する患者は、登録前の少なくとも14日間、ステロイドの安定または減少用量で神経学的に安定している必要があります
  • びまん性内在性橋グリオーマ (DIPG) 患者の場合、保存組織および組織学的検証要件は免除されます。
• パフォーマンススコア：患者は少なくとも50のランスキー（16歳未満）またはカルノフスキー（16歳以上）スコアを持っている必要があります。 麻痺または腫瘍の痛みのために歩くことができないが、車椅子に乗っている患者は、パフォーマンススコアを評価する目的で歩行可能と見なされます。

• 骨髄への関与なし

  • 絶対好中球数 ≥1000/mm^3 (1 x 10^9/L)
  • -血小板数≧100,000/mm ^3 (100 x 10^9/L);輸血可
  • -ヘモグロビン≥8.0 g / dL、輸血が許可されています

• -既知の骨髄への関与（フェーズ2のみに適用）

  • 絶対好中球数≧750/mm 3 (1.5 x 109/L)
  • 血小板数≧50,000/mm^3 (100 x 10^9/L)、輸血可
  • -ヘモグロビン≥8.0 g / dL、輸血が許可されています
• 血清クレアチニンまたはクレアチニンクリアランス*年齢/性別の正常範囲内のクレアチニン (下の表を参照) またはクレアチニンクリアランスまたは核 GFR ≥ 60 mL/分/1.73m^2
• 総血清ビリルビン <2.5 x 年齢/性別の ULN
• 肝トランスアミナーゼ (AST/ALT) <2.5 x 年齢/性別の ULN; -肝転移が存在する場合、年齢/性別のULNの5倍未満
• 血清カルシウム、マグネシウム、カリウム 年齢/性別で正常、または補充の有無にかかわらず CTCAE グレード 1 以下。
• 心臓機能 心電図スクリーニングで左心室短縮率が 25% を超え、QTc </= 470ms の心エコー図
• AST/ALT = アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ/アラニンアミノトランスフェラーゼ、ULN = 正常値の上限
• GFRを推定するためのシュワルツ式を使用した適切な腎機能 Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) CDC によって公開された子供の身長と身長のデータを利用しています。
• -出産の可能性のある女性：スクリーニング中に血清妊娠検査が陰性でなければならず、研究参加中に母乳育児も妊娠の予定もありません。 -出産の可能性のある女性は、研究中の妊娠を避けることに同意し、2つの効果的な避妊方法（ホルモンおよび避妊のバリア法）の使用に同意する必要があります 研究参加前、研究参加期間中、および次の1か月後試験治療の中止。 出産の可能性のあるパートナーを持つ男性は、適切な予防措置を講じて、研究治療の中止後6か月までスクリーニングから子供を父親にすることを避け、適切なバリア避妊または禁欲を使用する必要があります。
• -研究参加中の外来受診、検査、および研究手順を遵守する能力
• -患者、親または保護者は、スクリーニングまたは研究の開始前に、独立倫理委員会（IEC）/治験審査委員会（IRB）によって（必要に応じて小児の同意に加えて）承認されたインフォームドコンセントに自発的に署名し、日付を記入する必要があります。具体的な手続き。

• 年：

  • フェーズ 1 (パート A): ≤ 30 歳 (C1D1 の年齢)
  • フェーズ 1 (パート B): < 12 歳 (C1D1 の年齢)
  • フェーズ 2: ≤ 30 歳 (C1D1 の年齢)

• 疾患：

  • フェーズ 1: 再発/難治性固形腫瘍 (原発性 CNS 腫瘍を含む) の小児患者。 ALK、ROS1、または NTRK1/2/3 融合を有する患者は、以前の標的療法で進行した場合、または単剤阻害のより優先度の高い研究に適格でない場合、このコホートに登録することが許可されています (例: レポトレクチニブ単剤療法 IRB#20-077) . ALK/ROS/NTRK異常を特徴としない腫瘍を有する患者も、このコホートに登録することが許可されています。
  • フェーズ2
• コホート 1: ALK 活性化 SNV (F1174、F1245、R1275、および主治医が活性化すると見なしたその他の SNV を含む) が記録された再発/難治性神経芽細胞腫の患者。
• コホート 2: 分子的に定義された線維形成性小円形細胞腫瘍 (DSRCT) の患者
• コホート 3: 再発性または難治性の固形腫瘍を有する患者の探索的コホート (ALK、ROS1、NTRK1-3 異常を必要としない)。 ALK、ROS1、または NTRK1/2/3 融合を有する患者は、以前の標的療法で進行した場合、または単剤阻害のより優先度の高い研究に適格でない場合、このコホートに登録することが許可されています (例: レポトレクチニブ単剤療法 IRB# 20-077) .
• RP2D で第 1 相で治療を受けた患者は、指定されたコホートの他のすべての選択基準を満たしていれば、第 2 相コホートで評価できます。 経口カプセルまたは経口懸濁液を投与されている患者は、第 2 相コホートに含めることができます。 12 歳以上の患者の登録は、TPX-0005 (レポトレクチニブ) 併用療法 RP2D が第 1A 相で定義された後、第 2 相で治療を開始できます (第 1B 相がまだ完了していなくても)。

• 組織分析

  • フェーズ 1: すべての患者は、分析に使用できるアーカイブされた組織を持っている必要があります (例外: DIPG 患者)。ただし、登録前に ALK/ROS/NTRK ステータスの確認は必要ありません。 アーカイブ組織が利用できない場合、研究 PI によって免除が許可される場合があります (フェーズ 1 のみ)。
  • フェーズ 2: 登録前に、すべての患者は、CLIA ラボで評価された ALK/ROS/NTRK ステータス、または核酸ベースの診断テスト方法 (例: 次世代シーケンシング [NGS]、サンガーシーケンシング、逆転写ポリメラーゼ) によって同等のものを持っている必要があります。連鎖反応）。 例外：分子的に定義されたDSRCTの患者は、登録前に確認されたALK / ROS / NTRKステータスを必要としません。

除外基準:

• フェーズ 1 - 既知の骨髄疾患のある患者
• 別の治療臨床試験への同時参加
• 骨髄穿刺のみで評価可能な骨髄疾患のみの神経芽細胞腫患者
• -C1D1の前の14日（2週間）以内の大手術。 中心静脈アクセス (Breviac、MediPort) の留置は、大手術の基準を満たしていません。
• 妊娠または授乳
• -継続的な治療を必要とする既知の活動的な感染症（細菌、真菌、ヒト免疫不全ウイルス陽性を含むウイルス）。
• -胃腸疾患（例：クローン病、潰瘍性大腸炎、短腸症候群）または薬物吸収に影響を与える他の吸収不良症候群。
• -末梢神経障害CTCAEグレード3以上。
• -その他の重度の急性または慢性の医学的または精神医学的状態または実験室の異常で、研究への参加または治験薬の投与に関連するリスクを高める可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性があり、治験責任医師の判断では、対象を不適切にする可能性がありますまたは治験責任医師および/またはTurning Point Therapeuticsの意見でプロトコルの目的を損なう可能性があります。
• 強力なCYP3A4阻害剤または誘導剤であることが知られている薬物の現在の使用または予想される必要性
• イリノテカン/テモゾロミドによる治療中の疾患の進行。
• ギルバート症候群またはクリグラー・ナジャール
• QTcの延長：男性患者で450m/s、女性患者で470ms。