En undersøgelse af repotrectinib i kombination med kemoterapi hos børn og unge voksne med solid tumorkræft

Inklusionskriterier (ALLE patienter):

• Forudgående terapi: Patienter skal være fuldt ud restitueret efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling inden studieindskrivning. Patienter må ikke have modtaget de terapier, der er angivet nedenfor i den angivne periode forud for den første dag for administration af protokolterapi i denne undersøgelse:

  • Myelosuppressiv kemoterapi: Sidste dosis blev givet mindst 21 dage før startdatoen for protokolbehandling.
  • Biologisk (anti-neoplastisk middel inklusive retinoider): Sidste dosis givet mindst 7 dage før startdatoen for protokolbehandling.
  • Monoklonale antistoffer: Sidste dosis af alle monoklonale antistoffer skal have modtaget mindst 7 dage eller 3 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før startdatoen for protokolbehandling.
  • Anden immunterapi (f.eks. tumorvaccine): Patienten er berettiget efter 42 dages afslutning. Steroider er udelukket fra inklusion i immunterapi.
  • Strålebehandling: Patienter må ikke have modtaget stråling i mindst to uger før første dosis af lægemidlet til lille port. Ved omfattende knoglemarvsstråling skal der være gået mindst 42 dage.
  • Palliativ strålebehandling på undersøgelse er tilladt til behandling af smertefulde knoglelæsioner, forudsat at læsionerne var kendte på tidspunktet for undersøgelsens indtræden, og investigatoren tydeligt indikerer, at behovet for palliativ strålebehandling ikke er tegn på sygdomsprogression. I lyset af den nuværende mangel på data om interaktionen mellem repotrectinib og strålebehandling, bør repotrectinib-behandlingen afbrydes under palliativ strålebehandling, stoppes 1 dag før palliativ strålebehandling og genoptage behandlingen 1 dag efter afslutning af palliativ strålebehandling og genopretning fra eventuelle akutte stråletoksiciteter til baseline .
  • Hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT): Patienter er berettigede 12 uger efter datoen for autolog hæmatopoietisk stamcelle-infusion efter myeloablativ terapi (tidsbestemt fra første dag af denne protokolbehandling). Patienter, der har modtaget en autolog hæmatopoietisk stamcelleinfusion til støtte for ikke-myeloablativ behandling (såsom ^131 I-MIBG), er kvalificerede til enhver tid, så længe de opfylder de andre kriterier for berettigelse.
  • ^131 I-MIBG-terapi: Der skal være gået mindst 6 uger efter ^131 I-MIBG-behandling før påbegyndelse af protokolterapi.
  • Vækstfaktorer: Patienter er kvalificerede 14 dage efter sidste dosis af langtidsvirkende vækstfaktor (eks.: peg-GCSF) eller 7 dage efter korttidsvirkende vækstfaktor.
  • Ethvert forsøgsmiddel eller anticancerterapi bortset fra kemoterapi og ikke andet er angivet: Ikke inden for 2 uger før planlagt start af TPX-0005 (Repotrectinib) eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest. Fuld genvinding af klinisk signifikant toksicitet fra denne behandling skal være indlysende.
  • Enhver tidligere behandling med en tyrosinkinasehæmmer (TKI) af ALK/ROS/NTRK udelukker IKKE patienten fra undersøgelsen (patienter er berettigede til undersøgelse på mindst 7 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, efter sidste dosis)

• Sygdomsstatus

  • Patienter skal have recidiverende eller refraktær sygdom trods standardbehandling.
  • Fase 1: Patienter skal have evaluerbar eller målbar sygdom
  • Fase 2: Alle patienter skal have målbar sygdom (iht. bilag 1-3) på tidspunktet for indskrivning
  • Undtagelse: Neuroblastompatienter har kun tilladelse til at have evaluerbar sygdom (eks: kun knoglesygdom, evaluerbar ved MIBG eller FDG PET/CT)

• Biopsikrav

  Arkiveret væv skal være tilgængeligt til analyse, men der kræves ingen frisk biopsi (undtagelse: patienter med DIPG kræver ikke arkiveret væv). Hvis intet arkivvæv er tilgængeligt, kan dispensation tillades af undersøgelses-PI (kun fase 1).

• Patienter med primære CNS-tumorer:

  • Patienter med primær CNS-tumor eller CNS-metastaser skal være neurologisk stabile på en stabil eller faldende dosis af steroider i mindst 14 dage før indskrivning
  • Krav om arkiveret væv og histologisk verifikation fraviges for patienter med diffust intrinsic pontine gliom (DIPG)
• Præstationsscore: Patienter skal have en Lansky (< 16 år) eller Karnofsky (≥ 16 år) score på mindst 50. Patienter, der er ude af stand til at gå på grund af lammelser eller tumorsmerter, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på vurdering af præstationsscore.

• Ingen knoglemarvsindblanding

  • Absolut neutrofilantal ≥1000/mm^3 (1 x 10^9/L)
  • Blodpladeantal ≥100.000/mm ^3 (100 x 10^9/L); transfusioner tilladt
  • Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL, transfusioner er tilladt

• Kendt knoglemarvspåvirkning (kun gældende for fase 2)

  • Absolut neutrofilantal ≥750/mm 3 (1,5 x 109/L)
  • Blodpladeantal ≥50.000/mm^3 (100 x 10^9/L), transfusioner tilladt
  • Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL, transfusioner er tilladt
• Serumkreatinin eller kreatininclearance*Kreatinin inden for normale grænser for alder/køn (se tabel nedenfor) eller kreatininclearance eller nuklear GFR ≥ 60 mL/min/1,73m^2
• Total serumbilirubin <2,5 x ULN for alder/køn
• Levertransaminaser (AST/ALT) <2,5 x ULN for alder/køn; < 5 x ULN for alder/køn, hvis levermetastaser er til stede
• Serum calcium, magnesium og kalium Normalt for alder/køn eller ≤ CTCAE Grade 1 med eller uden tilskud.
• Hjertefunktionsekkokardiogram med venstre ventrikulær afkortningsfraktion >25 % og QTc </= 470ms på screening-elektrokardiogram
• ASAT/ALT = aspartataminotransferase/alaninaminotransferase, ULN = øvre normalgrænse
• Tilstrækkelig nyrefunktion ved hjælp af Schwartz-formlen til at estimere GFR Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) under anvendelse af børnelængde og staturdata offentliggjort af CDC.
• Kvinder i den fødedygtige alder: Skal have negativ serumgraviditetstest under screening og hverken amme eller har til hensigt at blive gravid under undersøgelsesdeltagelsen. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at undgå graviditet under undersøgelsen og acceptere brugen af ​​2 effektive svangerskabsforebyggende metoder (hormonal og barrieremetode til prævention) før studiestart, i løbet af undersøgelsens deltagelse og i den følgende 1 måned efter seponering af studiebehandling. Mænd med partner(e) i den fødedygtige alder skal tage passende forholdsregler for at undgå at blive far til et barn fra screening indtil 6 måneder efter ophør af undersøgelsesbehandling og for at bruge passende barriereprævention eller afholdenhed.
• Evne til at overholde ambulante besøg, laboratorietests og undersøgelsesprocedurer under studiedeltagelse
• Patienten, forælderen eller værgen skal frivilligt underskrive og datere et informeret samtykke godkendt (ud over pædiatrisk samtykke, hvis det er påkrævet) af en uafhængig etisk komité (IEC)/Institutional Review Board (IRB), før påbegyndelse af enhver screening eller undersøgelse specifikke procedurer.

• Alder:

  • Fase 1 (Del A): ≤ 30 år (alder ved C1D1)
  • Fase 1 (del B): < 12 år (alder ved C1D1)
  • Fase 2: ≤ 30 år (alder ved C1D1)

• Sygdom:

  • Fase 1: Pædiatriske patienter med recidiverende/refraktære solide tumorer (inklusive primære CNS-tumorer). Patienter med ALK-, ROS1- eller NTRK1/2/3-fusioner har tilladelse til at tilmelde sig denne kohorte, hvis de er gået videre med tidligere målrettet terapi eller ikke er kvalificerede til en højere prioritet undersøgelse af hæmning af enkeltstof (f.eks. repotrectinib monoterapi IRB#20-077) . Patienter med tumorer, der ikke er karakteriseret ved nogen ALK/ROS/NTRK-aberration, har også tilladelse til at tilmelde sig denne kohorte.
  • Fase 2
• Kohorte 1: Patienter med recidiverende/refraktær neuroblastom med dokumenteret ALK-aktiverende SNV (inklusive F1174, F1245, R1275 og andre SNV'er, der anses for aktiverende af den primære investigator).
• Kohorte 2: Patienter med molekylært defineret desmoplastisk små rundcellet tumor (DSRCT)
• Kohorte 3: Udforskende kohorte af patienter med recidiverende eller refraktære solide tumorer (intet krav om ALK, ROS1, NTRK1-3 aberrationer). Patienter med ALK-, ROS1- eller NTRK1/2/3-fusioner har tilladelse til at tilmelde sig denne kohorte, hvis de er gået videre med tidligere målrettet behandling eller ikke er berettiget til en højere prioritet undersøgelse af hæmning af enkeltstof (f.eks.: repotrectinib monoterapi IRB# 20-077) .
• Patienter behandlet i fase 1 ved RP2D vil være evaluerbare i fase 2-kohorten, hvis de opfylder alle andre inklusionskriterier for den angivne kohorte. Patienter, der får oral kapsel ELLER oral suspension, kan inkluderes i fase 2-kohorte. Indskrivning af patienter på mindst 12 år kan begynde behandling i fase 2, når TPX-0005 (Repotrectinib) kombinationsbehandling RP2D er defineret i fase 1A (selvom fase 1B endnu ikke er afsluttet)

• Vævsanalyse

  • Fase 1: Alle patienter skal have arkiveret væv tilgængeligt til analyse (undtagelse: DIPG-patienter), men ALK/ROS/NTRK-statusverifikation er ikke påkrævet før tilmelding. Hvis intet arkivvæv er tilgængeligt, kan dispensation tillades af undersøgelses-PI (kun fase 1).
  • Fase 2: Alle patienter skal inden indskrivning have ALK/ROS/NTRK-status evalueret i CLIA-laboratorium eller tilsvarende ved en hvilken som helst nukleinsyrebaseret diagnostisk testmetode (f.eks. næste generations sekventering [NGS], Sanger-sekventering, revers transkription-polymerase kædereaktion). Undtagelse: Patienter med molekylært defineret DSRCT kræver ikke ALK/ROS/NTRK-status bekræftet før tilmelding.

Ekskluderingskriterier:

• Fase 1- patienter med kendt knoglemarvssygdom
• Samtidig deltagelse i et andet terapeutisk klinisk forsøg
• Neuroblastompatienter med kun knoglemarvssygdom, der kun kan evalueres ved knoglemarvsaspiration
• Større operation inden for 14 dage (2 uger) før C1D1. Central venøs adgang (Broviac, MediPort) placering opfylder ikke kriterierne for større operation.
• Graviditet eller amning
• Kendte aktive infektioner, der kræver løbende behandling (bakteriel, svampe, viral inklusive human immundefekt virus positivitet).
• Gastrointestinal sygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa, kort tarmsyndrom) eller andre malabsorptionssyndromer, der vil påvirke lægemiddelabsorptionen.
• Perifer neuropati CTCAE grad ≥ 3.
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler, eller som kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre forsøgspersonen upassende for at komme ind i denne undersøgelse, eller kunne kompromittere protokolmålene efter Investigator og/eller Turning Point Therapeutics mening.
• Nuværende brug eller forventet behov for lægemidler, der vides at være stærke CYP3A4-hæmmere eller inducere
• Sygdomsprogression under behandling med irinotecan/temozolomid.
• Gilbert syndrom eller Crigler-Najjar
• Forlænget QTc: 450 m/s for mandlige patienter og 470 ms for kvindelige patienter.