Badanie repotrektynibu w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z rakiem guza litego

Kryteria włączenia (WSZYSCY pacjenci):

• Wcześniejsza terapia: przed włączeniem do badania pacjenci muszą w pełni wyleczyć się z ostrych toksycznych skutków całej wcześniejszej chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii. Pacjenci nie mogli otrzymywać terapii wskazanych poniżej przez określony czas przed pierwszym dniem podawania terapii zgodnej z protokołem tego badania:

  • Chemioterapia mielosupresyjna: Ostatnią dawkę podano co najmniej 21 dni przed datą rozpoczęcia terapii według protokołu.
  • Biologiczny (lek przeciwnowotworowy, w tym retinoidy): Ostatnia dawka podana co najmniej 7 dni przed datą rozpoczęcia protokołu terapii.
  • Przeciwciała monoklonalne: Ostatnia dawka jakichkolwiek przeciwciał monoklonalnych musi otrzymać co najmniej 7 dni lub 3 okresy półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed datą rozpoczęcia terapii zgodnej z protokołem.
  • Inna immunoterapia (np. szczepionka przeciwnowotworowa): Pacjent kwalifikuje się po 42 dniach od zakończenia. Steroidy są wyłączone z włączenia do immunoterapii.
  • Radioterapia: Pacjenci nie mogą być poddawani radioterapii przez co najmniej dwa tygodnie przed podaniem pierwszej dawki leku w przypadku małego portu. W przypadku rozległej radioterapii szpiku kostnego muszą upłynąć co najmniej 42 dni.
  • Radioterapia paliatywna w badaniu jest dozwolona w leczeniu bolesnych zmian kostnych, pod warunkiem, że zmiany te były znane w momencie włączenia do badania, a badacz wyraźnie wskaże, że potrzeba radioterapii paliatywnej nie wskazuje na progresję choroby. W związku z obecnym brakiem danych dotyczących interakcji repotrektynibu z radioterapią, leczenie repotrektynibem należy przerwać na czas radioterapii paliatywnej, przerywając ją 1 dzień przed radioterapią paliatywną i wznawiając leczenie 1 dzień po zakończeniu radioterapii paliatywnej i ustąpienie wszelkich ostrych toksyczności popromiennych do stanu wyjściowego .
  • Przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT): Pacjenci kwalifikują się 12 tygodni po dacie wlewu autologicznych hematopoetycznych komórek macierzystych po terapii mieloablacyjnej (czas liczony od pierwszego dnia terapii według niniejszego protokołu). Pacjenci, którzy otrzymali wlew autologicznych hematopoetycznych komórek macierzystych w celu wsparcia terapii niemieloablacyjnej (takiej jak ^131 I-MIBG) kwalifikują się w dowolnym momencie, o ile spełniają pozostałe kryteria kwalifikacyjne.
  • ^131 Terapia I-MIBG: Musi upłynąć co najmniej 6 tygodni od terapii ^131 I-MIBG przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
  • Czynniki wzrostu: Pacjenci kwalifikują się 14 dni po podaniu ostatniej dawki długo działającego czynnika wzrostu (np. peg-GCSF) lub 7 dni po podaniu krótko działającego czynnika wzrostu.
  • Jakikolwiek badany środek lub terapia przeciwnowotworowa inna niż chemioterapia i nie zaznaczona inaczej: Nie w ciągu 2 tygodni przed planowanym rozpoczęciem podawania TPX-0005 (repotrektynib) lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy. Całkowite wyleczenie klinicznie znaczących toksyczności z tej terapii musi być oczywiste.
  • Każde wcześniejsze leczenie inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI) ALK/ROS/NTRK NIE wyklucza pacjenta z badania (Pacjenci kwalifikują się do badania przez co najmniej 7 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, po ostatniej dawce)

• Stan choroby

  • Pacjenci muszą mieć nawrót lub oporną na leczenie chorobę pomimo standardowej terapii.
  • Faza 1: Pacjenci muszą mieć ocenialną lub mierzalną chorobę
  • Faza 2: wszyscy pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę (zgodnie z Załącznikami 1-3) w momencie rejestracji
  • Wyjątek: Pacjenci z nerwiakiem niedojrzałym mogą mieć tylko chorobę podlegającą ocenie (np. tylko chorobę kości, którą można ocenić za pomocą MIBG lub FDG PET/CT)

• Wymóg biopsji

  °Zarchiwizowana tkanka musi być dostępna do analizy, ale nie jest wymagana świeża biopsja (wyjątek: pacjenci z DIPG nie wymagają zarchiwizowanej tkanki). Jeśli nie jest dostępna żadna tkanka archiwalna, PI badania może zezwolić na zwolnienie (tylko faza 1).

• Pacjenci z pierwotnymi guzami OUN:

  • Pacjenci z pierwotnym guzem OUN lub przerzutami do OUN muszą być stabilni neurologicznie na stałej lub zmniejszającej się dawce steroidów przez co najmniej 14 dni przed włączeniem
  • Zarchiwizowana tkanka i wymóg weryfikacji histologicznej są uchylone w przypadku pacjentów z rozlanym glejakiem pnia mostu (DIPG)
• Wynik sprawności: Pacjenci muszą mieć wynik Lansky'ego (< 16 lat) lub Karnofsky'ego (≥ 16 lat) co najmniej 50. Pacjenci, którzy nie są w stanie chodzić z powodu paraliżu lub bólu guza, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny sprawności.

• Brak zajęcia szpiku kostnego

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥1000/mm^3 (1 x 10^9/l)
  • liczba płytek krwi ≥100 000/mm^3 (100 x 10^9/l); dozwolone transfuzje
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl, dozwolone transfuzje

• Znane zajęcie szpiku kostnego (dotyczy tylko fazy 2)

  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥750/mm3 (1,5 x 109/l)
  • Liczba płytek krwi ≥50 000/mm^3 (100 x 10^9/L), dozwolone transfuzje
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl, dozwolone transfuzje
• Stężenie kreatyniny lub klirens kreatyniny*Kreatynina w granicach normy dla wieku/płci (patrz tabela poniżej) lub klirens kreatyniny lub jądrowy GFR ≥ 60 ml/min/1,73 m^2
• Całkowita bilirubina w surowicy <2,5 x ULN dla wieku/płci
• Transaminazy wątrobowe (AspAT/AlAT) <2,5 x GGN dla wieku/płci; < 5 x GGN dla wieku/płci, jeśli obecne są przerzuty do wątroby
• Wapń, magnez i potas w surowicy Normalne dla wieku/płci lub ≤ stopień 1 wg CTCAE z suplementacją lub bez.
• Czynność serca Echokardiogram z frakcją skracania lewej komory >25% i odstępem QTc </= 470 ms na elektrokardiogramie przesiewowym
• AST/ALT = aminotransferaza asparaginianowa/aminotransferaza alaninowa, GGN = górna granica normy
• Odpowiednia czynność nerek przy użyciu wzoru Schwartza do szacowania GFR Schwartz i in. J. Peds, 106:522, 1985) z wykorzystaniem danych dotyczących długości i wzrostu dzieci opublikowanych przez CDC.
• Kobiety w wieku rozrodczym: muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego i nie karmić piersią ani nie planować zajścia w ciążę podczas udziału w badaniu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na unikanie zajścia w ciążę podczas badania oraz na stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji (hormonalnej i barierowej metody antykoncepcji) przed włączeniem do badania, w czasie trwania udziału w badaniu oraz przez 1 miesiąc po jego zakończeniu przerwanie leczenia badanym lekiem. Mężczyźni mający partnerkę (partnerki) mogącą zajść w ciążę muszą podjąć odpowiednie środki ostrożności, aby uniknąć spłodzenia dziecka z badania przesiewowego do 6 miesięcy po przerwaniu badania oraz stosować odpowiednią antykoncepcję mechaniczną lub abstynencję.
• Zdolność do przestrzegania wizyt ambulatoryjnych, badań laboratoryjnych i procedur badawczych podczas udziału w badaniu
• Pacjent, rodzic lub opiekun musi dobrowolnie podpisać i opatrzyć datą świadomą zgodę zatwierdzoną (oprócz zgody pediatry, jeśli jest wymagana) przez Niezależną Komisję Etyczną (IEC)/Instytucjonalną Komisję Rewizyjną (IRB) przed rozpoczęciem jakiegokolwiek badania przesiewowego lub badania określone procedury.

• Wiek:

  • Faza 1 (część A): ≤ 30 lat (wiek w C1D1)
  • Faza 1 (Część B): < 12 lat (wiek w C1D1)
  • Faza 2: ≤ 30 lat (wiek w C1D1)

• Choroba:

  • Faza 1: Pacjenci pediatryczni z nawracającymi/opornymi na leczenie guzami litymi (w tym pierwotnymi guzami OUN). Pacjenci z fuzjami ALK, ROS1 lub NTRK1/2/3 mogą zostać włączeni do tej kohorty, jeśli uzyskali progresję w trakcie wcześniejszej terapii celowanej lub nie kwalifikują się do badania o wyższym priorytecie dotyczącego hamowania pojedynczym lekiem (np. repotrektynib w monoterapii IRB nr 20-077) . Pacjenci z nowotworami niecharakteryzującymi się aberracją ALK/ROS/NTRK również mogą zostać włączeni do tej kohorty.
  • Faza 2
• Kohorta 1: Pacjenci z nawracającym/opornym na leczenie nerwiakiem niedojrzałym z udokumentowanym SNV aktywującym ALK (w tym F1174, F1245, R1275 i innymi SNV uznanymi przez głównego badacza za aktywujące).
• Kohorta 2: Pacjenci z molekularnie zdefiniowanym desmoplastycznym guzem drobnookrągłokomórkowym (DSRCT)
• Kohorta 3: Eksploracyjna kohorta pacjentów z nawrotowymi lub opornymi guzami litymi (brak wymogu aberracji ALK, ROS1, NTRK1-3). Pacjenci z fuzjami ALK, ROS1 lub NTRK1/2/3 mogą zostać włączeni do tej kohorty, jeśli uzyskali progresję w trakcie wcześniejszej terapii celowanej lub nie kwalifikują się do badania o wyższym priorytecie dotyczącego hamowania pojedynczym lekiem (np. repotrektynib w monoterapii IRB nr 20-077) .
• Pacjenci leczeni w fazie 1 w RP2D będą podlegać ocenie w kohorcie fazy 2, jeśli spełnią wszystkie inne kryteria włączenia do określonej kohorty. Pacjenci otrzymujący kapsułki doustne LUB zawiesinę doustną mogą zostać włączeni do kohorty fazy 2. Rejestracja pacjentów w wieku co najmniej 12 lat może rozpocząć leczenie w fazie 2, gdy terapia skojarzona TPX-0005 (repotrektynib) RP2D zostanie zdefiniowana w fazie 1A (nawet jeśli faza 1B nie została jeszcze zakończona)

• Analiza tkanek

  • Faza 1: wszyscy pacjenci muszą mieć dostępne do analizy zarchiwizowane tkanki (wyjątek: pacjenci z DIPG), ale weryfikacja statusu ALK/ROS/NTRK nie jest wymagana przed włączeniem. Jeśli nie jest dostępna żadna tkanka archiwalna, PI badania może zezwolić na zwolnienie (tylko faza 1).
  • Faza 2: Przed włączeniem wszyscy pacjenci muszą mieć status ALK/ROS/NTRK oceniony w laboratorium CLIA lub równoważny za pomocą dowolnej metody diagnostycznej opartej na kwasach nukleinowych (np. sekwencjonowanie nowej generacji [NGS], sekwencjonowanie Sangera, polimeraza z odwrotną transkrypcją reakcja łańcuchowa). Wyjątek: Pacjenci z molekularnie zdefiniowanym DSRCT nie wymagają potwierdzenia statusu ALK/ROS/NTRK przed włączeniem do badania.

Kryteria wyłączenia:

• Faza 1 – pacjenci z rozpoznaną chorobą szpiku kostnego
• Jednoczesny udział w innym terapeutycznym badaniu klinicznym
• Pacjenci z nerwiakiem niedojrzałym z chorobą szpiku kostnego, którą można ocenić tylko na podstawie aspiracji szpiku kostnego
• Duża operacja w ciągu 14 dni (2 tygodnie) przed C1D1. Umieszczenie centralnego dostępu żylnego (Broviac, MediPort) nie spełnia kryteriów poważnej operacji.
• Ciąża lub laktacja
• Znane aktywne infekcje wymagające ciągłego leczenia (bakteryjne, grzybicze, wirusowe, w tym pozytywny wynik testu na ludzki wirus niedoboru odporności).
• Choroby żołądkowo-jelitowe (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zespół krótkiego jelita) lub inne zespoły złego wchłaniania, które mogą mieć wpływ na wchłanianie leku.
• Neuropatia obwodowa stopnia CTCAE ≥ 3.
• Inne poważne ostre lub przewlekłe stany medyczne lub psychiatryczne lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku, lub które mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, uczyniłyby uczestnika nieodpowiednim do włączenia do tego badania lub może zagrozić celom protokołu w opinii badacza i/lub Turning Point Therapeutics.
• Obecne stosowanie lub przewidywane zapotrzebowanie na leki, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4
• Postęp choroby podczas leczenia irynotekanem/temozolomidem.
• Zespół Gilberta lub Crigler-Najjar
• Wydłużony odstęp QTc: 450 m/s u mężczyzn i 470 ms u kobiet.