En studie av repotrectinib i kombinasjon med kjemoterapi hos barn og unge voksne med solid svulstkreft

Inklusjonskriterier (ALLE pasienter):

• Tidligere behandling: Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling før studieregistrering. Pasienter må ikke ha mottatt terapiene som er angitt nedenfor i den angitte tidsperioden før den første administrasjonsdagen for protokollbehandling i denne studien:

  • Myelosuppressiv kjemoterapi: Siste dose ble gitt minst 21 dager før startdatoen for protokollbehandling.
  • Biologisk (anti-neoplastisk middel inkludert retinoider): Siste dose gitt minst 7 dager før startdatoen for protokollbehandling.
  • Monoklonale antistoffer: Siste dose av eventuelle monoklonale antistoffer må ha mottatt minst 7 dager eller 3 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før startdatoen for protokollbehandling.
  • Annen immunterapi (eks: tumorvaksine): Pasienten er kvalifisert etter 42 dager etter fullføring. Steroider er utelukket fra inkludering i immunterapi.
  • Strålebehandling: Pasienter må ikke ha mottatt stråling i minst to uker før første dose av legemidlet for liten port. Ved omfattende benmargsstråling må det ha gått minst 42 dager.
  • Palliativ strålebehandling på studie er tillatt for behandling av smertefulle benlesjoner, forutsatt at lesjonene var kjent på tidspunktet for studiestart og etterforskeren tydelig indikerer at behovet for palliativ strålebehandling ikke indikerer sykdomsprogresjon. I lys av den nåværende mangelen på data om interaksjonen mellom repotrectinib og strålebehandling, bør repotrectinib-behandlingen avbrytes under palliativ strålebehandling, stoppe 1 dag før palliativ strålebehandling og gjenoppta behandlingen 1 dag etter fullført palliativ strålebehandling og gjenoppretting fra akutt stråletoksisitet til baseline .
  • Hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT): Pasienter er kvalifisert 12 uker etter datoen for autolog hematopoietisk stamcelleinfusjon etter myeloablativ behandling (tidsbestemt fra første dag av denne protokollbehandlingen). Pasienter som har mottatt en autolog hematopoietisk stamcelleinfusjon for å støtte ikke-myeloablativ terapi (som ^131 I-MIBG) er kvalifisert når som helst så lenge de oppfyller de andre kriteriene for kvalifisering.
  • ^131 I-MIBG-behandling: Det må ha gått minst 6 uker etter ^131 I-MIBG-behandling før oppstart av protokollbehandling.
  • Vekstfaktorer: Pasienter er kvalifisert 14 dager etter siste dose av langtidsvirkende vekstfaktor (eks: peg-GCSF) eller 7 dager etter korttidsvirkende vekstfaktor.
  • Ethvert undersøkelsesmiddel eller kreftbehandling annet enn kjemoterapi og som ikke er angitt på annen måte: Ikke innen 2 uker før planlagt start av TPX-0005 (Repotrectinib) eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest. Full gjenoppretting av klinisk signifikant toksisitet fra den behandlingen må være åpenbar.
  • Enhver tidligere behandling med en tyrosinkinasehemmer (TKI) av ALK/ROS/NTRK utelukker IKKE pasienten fra studien (pasienter er kvalifisert for studien minst 7 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, etter siste dose)

• Sykdomsstatus

  • Pasienter må ha residiverende eller refraktær sykdom til tross for standardbehandling.
  • Fase 1: Pasienter må ha evaluerbar eller målbar sykdom
  • Fase 2: Alle pasienter må ha målbar sykdom (ihht. vedlegg 1-3) ved innskrivningstidspunktet
  • Unntak: Nevroblastompasienter har kun lov til å ha evaluerbar sykdom (eks: bare beinsykdom, evaluerbar av MIBG eller FDG PET/CT)

• Biopsikrav

  Arkivert vev må være tilgjengelig for analyse, men ingen ny biopsi er nødvendig (unntak: pasienter med DIPG trenger ikke arkivert vev). Hvis det ikke er tilgjengelig arkivvev, kan frafall tillates av studie PI (kun fase 1).

• Pasienter med primære CNS-svulster:

  • Pasienter med primær CNS-tumor eller CNS-metastaser må være nevrologisk stabile på en stabil eller avtagende dose av steroider i minst 14 dager før innrullering
  • Krav om arkivert vev og histologisk verifisering fravikes for pasienter med diffust intrinsic pontine glioma (DIPG)
• Ytelsespoeng: Pasienter må ha en Lansky (< 16 år) eller Karnofsky (≥ 16 år) på minst 50. Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser eller svulstsmerter, men som sitter oppe i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren.

• Ingen beinmargspåvirkning

  • Absolutt nøytrofiltall ≥1000/mm^3 (1 x 10^9/L)
  • Blodplateantall ≥100 000/mm ^3 (100 x 10^9/L); transfusjoner tillatt
  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL, transfusjoner er tillatt

• Kjent benmargspåvirkning (gjelder kun for fase 2)

  • Absolutt nøytrofiltall ≥750/mm 3 (1,5 x 109/L)
  • Blodplateantall ≥50 000/mm^3 (100 x 10^9/L), transfusjoner tillatt
  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL, transfusjoner er tillatt
• Serumkreatinin eller kreatininclearance*Kreatinin innenfor normale grenser for alder/kjønn (se tabellen nedenfor) eller kreatininclearance eller nukleær GFR ≥ 60 ml/min/1,73m^2
• Totalt serumbilirubin <2,5 x ULN for alder/kjønn
• Levertransaminaser (AST/ALT) <2,5 x ULN for alder/kjønn; < 5 x ULN for alder/kjønn hvis levermetastaser er tilstede
• Serumkalsium, magnesium og kalium Normal for alder/kjønn eller ≤ CTCAE Grade 1 med eller uten tilskudd.
• Hjertefunksjonsekkokardiogram med venstre ventrikkelforkortningsfraksjon >25 % og QTc </= 470ms på screening-elektrokardiogram
• ASAT/ALT = aspartataminotransferase/alaninaminotransferase, ULN = øvre normalgrense
• Tilstrekkelig nyrefunksjon ved bruk av Schwartz-formelen for å estimere GFR Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) ved bruk av barnelengde og staturdata publisert av CDC.
• Kvinner i fertil alder: Må ha negativ serumgraviditetstest under screening og verken ammer eller har til hensikt å bli gravid under studiedeltakelsen. Kvinner i fertil alder må samtykke i å unngå graviditet under studien og godta bruk av 2 effektive prevensjonsmetoder (hormonell og barrieremetode for prevensjon) før studiestart, for varigheten av studiedeltakelsen og i den påfølgende 1 måneden etter seponering av studiebehandling. Menn med partner(er) i fertil alder må ta passende forholdsregler for å unngå å bli far til et barn fra screening til 6 måneder etter avsluttet studiebehandling og for å bruke passende barriereprevensjon eller abstinens.
• Evne til å overholde polikliniske besøk, laboratorietesting og studieprosedyrer under studiedeltakelse
• Pasienten, forelderen eller foresatte må frivillig signere og datere et informert samtykke godkjent (i tillegg til pediatrisk samtykke, hvis nødvendig) av en uavhengig etisk komité (IEC)/institusjonell revisjonskomité (IRB), før igangsetting av en screening eller studie spesifikke prosedyrer.

• Alder:

  • Fase 1 (del A): ≤ 30 år (alder ved C1D1)
  • Fase 1 (del B): < 12 år (alder ved C1D1)
  • Fase 2: ≤ 30 år (alder ved C1D1)

• Sykdom:

  • Fase 1: Pediatriske pasienter med residiverende/refraktære solide svulster (inkludert primære CNS-svulster). Pasienter med ALK-, ROS1- eller NTRK1/2/3-fusjoner har tillatelse til å melde seg inn i denne kohorten hvis de går videre med tidligere målrettet terapi eller ikke er kvalifisert for en høyere prioritet studie av enkeltmiddelhemming (eks: repotrectinib monoterapi IRB#20-077) . Pasienter med svulster som ikke er preget av noen ALK/ROS/NTRK-avvik har også tillatelse til å melde seg inn i denne kohorten.
  • Fase 2
• Kohort 1: Pasienter med residiverende/refraktær nevroblastom med dokumentert ALK-aktiverende SNV (inkludert F1174, F1245, R1275 og andre SNV-er som anses å aktiveres av primæretterforskeren).
• Kohort 2: Pasienter med molekylært definert desmoplastisk små rundcellet tumor (DSRCT)
• Kohort 3: Eksplorativ kohort av pasienter med residiverende eller refraktære solide svulster (ingen krav til ALK, ROS1, NTRK1-3 aberrasjoner). Pasienter med ALK-, ROS1- eller NTRK1/2/3-fusjoner har tillatelse til å melde seg inn i denne kohorten hvis de går videre med tidligere målrettet behandling eller ikke er kvalifisert for en høyere prioritet studie av enkeltmiddelhemming (eks: repotrectinib monoterapi IRB# 20-077) .
• Pasienter behandlet i fase 1 ved RP2D vil være evaluerbare i fase 2-kohorten dersom de oppfyller alle andre inklusjonskriterier for den angitte kohorten. Pasienter som får oral kapsel ELLER oral suspensjon kan inkluderes i fase 2-kohort. Registrering av pasienter på minst 12 år kan starte behandling i fase 2 når TPX-0005 (Repotrectinib) kombinasjonsterapi RP2D er definert i fase 1A (selv om fase 1B ennå ikke er fullført)

• Vevsanalyse

  • Fase 1: Alle pasienter må ha arkivert vev tilgjengelig for analyse (unntak: DIPG-pasienter), men ALK/ROS/NTRK-statusverifisering er ikke nødvendig før påmelding. Hvis det ikke er tilgjengelig arkivvev, kan frafall tillates av studie PI (kun fase 1).
  • Fase 2: Før innrullering må alle pasienter ha ALK/ROS/NTRK-status evaluert i CLIA-laboratorium eller tilsvarende ved hjelp av en hvilken som helst nukleinsyrebasert diagnostisk testmetode (f.eks. neste generasjons sekvensering [NGS], Sanger-sekvensering, revers transkripsjon-polymerase kjedereaksjon). Unntak: Pasienter med molekylært definert DSRCT krever ikke ALK/ROS/NTRK-status bekreftet før innmelding.

Ekskluderingskriterier:

• Fase 1- pasienter med kjent benmargssykdom
• Samtidig deltakelse i en annen terapeutisk klinisk studie
• Nevroblastompasienter med kun benmargssykdom som kun kan evalueres ved benmargsaspirasjon
• Større operasjon innen 14 dager (2 uker) før C1D1. Plassering av sentral venetilgang (Broviac, MediPort) oppfyller ikke kriteriene for større operasjon.
• Graviditet eller amming
• Kjente aktive infeksjoner som krever pågående behandling (bakteriell, sopp, viral inkludert human immunsviktvirus positivitet).
• Gastrointestinal sykdom (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, short gut syndrome) eller andre malabsorpsjonssyndromer som vil påvirke legemiddelabsorpsjonen.
• Perifer nevropati CTCAE grad ≥ 3.
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrering av studiemedikamenter, eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultatene og, etter etterforskerens vurdering, vil gjøre forsøkspersonen upassende for å delta i denne studien, eller kan kompromittere protokollmålene etter etterforskerens og/eller Turning Point Therapeutics oppfatning.
• Nåværende bruk eller forventet behov for legemidler som er kjent for å være sterke CYP3A4-hemmere eller indusere
• Sykdomsprogresjon under behandling med irinotekan/temozolomid.
• Gilbert-syndrom eller Crigler-Najjar
• Forlenget QTc: 450m/s for mannlige pasienter og 470ms for kvinnelige pasienter.