Une étude sur le repotrectinib en association avec la chimiothérapie chez les enfants et les jeunes adultes atteints d'un cancer à tumeur solide

Critères d'inclusion (Patients TOUS) :

• Traitement antérieur : les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toutes les chimiothérapies, immunothérapies ou radiothérapies antérieures avant l'inscription à l'étude. Les patients ne doivent pas avoir reçu les thérapies indiquées ci-dessous pendant la période spécifiée avant le premier jour d'administration de la thérapie protocolaire de cette étude :

  • Chimiothérapie myélosuppressive : la dernière dose a été administrée au moins 21 jours avant la date de début du protocole de traitement.
  • Biologique (agent antinéoplasique, y compris les rétinoïdes) : dernière dose administrée au moins 7 jours avant la date de début du protocole de traitement.
  • Anticorps monoclonaux : La dernière dose de tout anticorps monoclonal doit avoir reçu au moins 7 jours ou 3 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant la date de début du protocole thérapeutique.
  • Autre immunothérapie (ex : vaccin contre les tumeurs) : le patient est éligible après 42 jours d'achèvement. Les stéroïdes sont exclus de l'inclusion dans l'immunothérapie.
  • Radiothérapie : Les patients ne doivent pas avoir reçu de rayonnement pendant au moins deux semaines avant la première dose du médicament pour petit port. En cas d'irradiation extensive de la moelle osseuse, au moins 42 jours doivent s'être écoulés.
  • La radiothérapie palliative à l'étude est autorisée pour le traitement des lésions osseuses douloureuses à condition que les lésions soient connues au moment de l'entrée dans l'étude et que l'investigateur indique clairement que la nécessité d'une radiothérapie palliative n'indique pas la progression de la maladie. Compte tenu du manque actuel de données sur l'interaction du repotrectinib avec la radiothérapie, le traitement par le repotrectinib doit être interrompu pendant la radiothérapie palliative, en s'arrêtant 1 jour avant la radiothérapie palliative et en reprenant le traitement 1 jour après la fin de la radiothérapie palliative et la récupération de toute toxicité aiguë due aux rayonnements à l'état initial. .
  • Greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) : les patients sont éligibles 12 semaines après la date de la perfusion de cellules souches hématopoïétiques autologues après un traitement myéloablatif (à partir du premier jour de ce protocole de traitement). Les patients qui ont reçu une perfusion de cellules souches hématopoïétiques autologues pour soutenir un traitement non myéloablatif (comme ^131 I-MIBG) sont éligibles à tout moment tant qu'ils répondent aux autres critères d'éligibilité.
  • ^131 Traitement I-MIBG : Un minimum de 6 semaines doit s'être écoulé après le traitement ^131 I-MIBG avant le début du protocole de traitement.
  • Facteurs de croissance : les patients sont éligibles 14 jours après la dernière dose de facteur de croissance à action prolongée (ex : peg-GCSF) ou 7 jours après le facteur de croissance à action courte.
  • Tout agent expérimental ou traitement anticancéreux autre que la chimiothérapie et non noté autrement : Pas dans les 2 semaines précédant le début prévu du TPX-0005 (Repotrectinib) ou 5 demi-vies, selon la plus courte. Le rétablissement complet des toxicités cliniquement significatives de cette thérapie doit être évident.
  • Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) d'ALK/ROS/NTRK n'exclut PAS le patient de l'étude (les patients sont éligibles pour l'étude au moins 7 jours ou 5 demi-vies, selon la plus courte, après la dernière dose)

• État de la maladie

  • Les patients doivent avoir une maladie récidivante ou réfractaire malgré le traitement standard.
  • Phase 1 : Les patients doivent avoir une maladie évaluable ou mesurable
  • Phase 2 : Tous les patients doivent avoir une maladie mesurable (selon les annexes 1 à 3) au moment de l'inscription
  • Exception : les patients atteints de neuroblastome sont autorisés à avoir une maladie évaluable uniquement (par exemple : une maladie osseuse uniquement, évaluable par MIBG ou FDG PET/CT)

• Exigence de biopsie

  °Les tissus archivés doivent être disponibles pour analyse, mais aucune biopsie fraîche n'est requise (exception : les patients atteints de DIPG n'ont pas besoin de tissus archivés). Si aucun tissu d'archives n'est disponible, une dérogation peut être autorisée par le PI de l'étude (phase 1 uniquement).

• Patients atteints de tumeurs primaires du SNC :

  • Les patients atteints d'une tumeur primaire du SNC ou de métastases du SNC doivent être neurologiquement stables avec une dose stable ou décroissante de stéroïdes pendant au moins 14 jours avant l'inscription
  • Les tissus archivés et les exigences de vérification histologique sont supprimés pour les patients atteints de gliome pontique intrinsèque diffus (DIPG)
• Score de performance : Les patients doivent avoir un score de Lansky (< 16 ans) ou de Karnofsky (≥ 16 ans) d'au moins 50. Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie ou d'une douleur tumorale, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance.

• Aucune atteinte de la moelle osseuse

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥1000/mm^3 (1 x 10^9/L)
  • Numération plaquettaire ≥100 000/mm ^3 (100 x 10^9/L) ; transfusions autorisées
  • Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL, les transfusions sont autorisées

• Atteinte connue de la moelle osseuse (applicable uniquement pour la phase 2)

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥750/mm 3 (1,5 x 109/L)
  • Numération plaquettaire ≥50 000/mm^3 (100 x 10^9/L), transfusions autorisées
  • Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL, les transfusions sont autorisées
• Créatinine sérique ou clairance de la créatinine*Créatinine dans les limites normales pour l'âge/le sexe (voir tableau ci-dessous) ou clairance de la créatinine ou DFG nucléaire ≥ 60 ml/min/1,73 m^2
• Bilirubine sérique totale <2,5 x LSN pour l'âge/le sexe
• Transaminases hépatiques (AST/ALT) < 2,5 x LSN pour l'âge/le sexe ; < 5 x LSN pour l'âge/le sexe si des métastases hépatiques sont présentes
• Calcium, magnésium et potassium sériques Normal pour l'âge/le sexe ou ≤ CTCAE Grade 1 avec ou sans supplémentation.
• Échocardiogramme de la fonction cardiaque avec fraction de raccourcissement ventriculaire gauche > 25 % et QTc </= 470 ms sur l'électrocardiogramme de dépistage
• AST/ALT = aspartate aminotransférase/alanine aminotransférase, LSN = limite supérieure de la normale
• Fonction rénale adéquate utilisant la formule de Schwartz pour estimer le DFG Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) utilisant les données sur la taille et la taille des enfants publiées par le CDC.
• Femmes en âge de procréer: Doit avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et ne pas allaiter ni avoir l'intention de devenir enceinte pendant la participation à l'étude. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'éviter une grossesse pendant l'étude et accepter l'utilisation de 2 méthodes contraceptives efficaces (méthode hormonale et barrière de contrôle des naissances) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et dans le mois suivant l'arrêt du traitement de l'étude. Les hommes ayant un ou plusieurs partenaires en âge de procréer doivent prendre les précautions appropriées pour éviter de concevoir un enfant à partir du dépistage jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement à l'étude et pour utiliser une contraception de barrière appropriée ou l'abstinence.
• Capacité à se conformer aux visites ambulatoires, aux tests de laboratoire et aux procédures d'étude pendant la participation à l'étude
• Le patient, le parent ou le tuteur doit signer et dater volontairement un consentement éclairé approuvé (en plus de l'assentiment pédiatrique, si nécessaire) par un comité d'éthique indépendant (CEI)/comité d'examen institutionnel (IRB), avant le début de tout dépistage ou étude procédures spécifiques.

• Âge:

  • Phase 1 (Partie A) : ≤ 30 ans (âge au C1D1)
  • Phase 1 (Partie B) : < 12 ans (âge au C1D1)
  • Phase 2 : ≤ 30 ans (âge au C1D1)

• Maladie:

  • Phase 1 : Patients pédiatriques atteints de tumeurs solides récidivantes/réfractaires (y compris les tumeurs primitives du SNC). Les patients avec des fusions ALK, ROS1 ou NTRK1/2/3 sont autorisés à s'inscrire dans cette cohorte s'ils ont progressé avec un traitement ciblé antérieur ou s'ils ne sont pas éligibles pour une étude prioritaire sur l'inhibition d'un seul agent (ex : monothérapie au repotrectinib IRB#20-077) . Les patients atteints de tumeurs non caractérisées par une aberration ALK/ROS/NTRK sont également autorisés à s'inscrire dans cette cohorte.
  • Phase 2
• Cohorte 1 : Patients atteints d'un neuroblastome en rechute/réfractaire avec SNV activant ALK documenté (y compris F1174, F1245, R1275 et d'autres SNV jugés activants par l'investigateur principal).
• Cohorte 2 : Patients atteints d'une tumeur desmoplasique à petites cellules rondes (DSRCT) moléculairement définie
• Cohorte 3 : Cohorte exploratoire de patients atteints de tumeurs solides récidivantes ou réfractaires (pas d'exigence d'aberrations ALK, ROS1, NTRK1-3). Les patients avec des fusions ALK, ROS1 ou NTRK1/2/3 sont autorisés à s'inscrire dans cette cohorte s'ils ont progressé sur un traitement ciblé antérieur ou s'ils ne sont pas éligibles pour une étude prioritaire sur l'inhibition d'un seul agent (ex : monothérapie au repotrectinib IRB # 20-077) .
• Les patients traités en phase 1 au RP2D seront évaluables dans la cohorte de phase 2 s'ils répondent à tous les autres critères d'inclusion pour la cohorte spécifiée. Les patients recevant une capsule orale OU une suspension buvable peuvent être inclus dans la cohorte de phase 2. Le recrutement de patients âgés d'au moins 12 ans peut commencer le traitement en Phase 2 une fois que la thérapie combinée TPX-0005 (Repotrectinib) RP2D est définie en Phase 1A (même si la Phase 1B n'est pas encore terminée)

• Analyse des tissus

  • Phase 1 : Tous les patients doivent avoir des tissus archivés disponibles pour analyse (exception : patients DIPG), mais la vérification du statut ALK/ROS/NTRK n'est pas requise avant l'inscription. Si aucun tissu d'archives n'est disponible, une dérogation peut être autorisée par le PI de l'étude (phase 1 uniquement).
  • Phase 2 : Avant l'inscription, tous les patients doivent avoir le statut ALK/ROS/NTRK évalué dans le laboratoire CLIA ou équivalent par toute méthode de test de diagnostic basée sur les acides nucléiques (par exemple, séquençage de nouvelle génération [NGS], séquençage Sanger, transcription inverse-polymérase réaction en chaîne). Exception : les patients atteints de DSRCT moléculairement défini n'ont pas besoin d'un statut ALK/ROS/NTRK confirmé avant l'inscription.

Critère d'exclusion:

• Phase 1 - patients atteints d'une maladie connue de la moelle osseuse
• Participation simultanée à un autre essai clinique thérapeutique
• Patients atteints de neuroblastome atteints uniquement d'une maladie de la moelle osseuse évaluable uniquement par aspiration de la moelle osseuse
• Chirurgie majeure dans les 14 jours (2 semaines) avant C1D1. Le placement de l'accès veineux central (Broviac, MediPort) ne répond pas aux critères d'une chirurgie majeure.
• Grossesse ou allaitement
• Infections actives connues nécessitant un traitement continu (bactériennes, fongiques, virales dont positivité au virus de l'immunodéficience humaine).
• Maladie gastro-intestinale (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse, syndrome de l'intestin court) ou autres syndromes de malabsorption qui auraient un impact sur l'absorption du médicament.
• Neuropathie périphérique grade CTCAE ≥ 3.
• Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le sujet inapproprié pour participer à cette étude, ou pourrait compromettre les objectifs du protocole de l'avis de l'investigateur et/ou de Turning Point Therapeutics.
• Utilisation actuelle ou besoin anticipé de médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4
• Progression de la maladie pendant le traitement par irinotécan/témozolomide.
• Syndrome de Gilbert ou Crigler-Najjar
• QTc prolongé : 450 m/s pour les hommes et 470 ms pour les femmes.