Tutkimus repotrektinibistä yhdistelmässä kemoterapian kanssa lapsilla ja nuorilla aikuisilla, joilla on kiinteä kasvainsyöpä

Osallistumiskriteerit (kaikki potilaat):

• Aikaisempi hoito: Potilaiden on oltava täysin toipuneet kaiken aikaisemman kemoterapian, immunoterapian tai sädehoidon akuuteista toksisista vaikutuksista ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Potilaat eivät saa olla saaneet alla mainittuja hoitoja määritellyn ajanjakson aikana ennen tämän tutkimuksen protokollahoidon ensimmäistä päivää:

  • Myelosuppressiivinen kemoterapia: Viimeinen annos annettiin vähintään 21 päivää ennen protokollahoidon aloituspäivää.
  • Biologinen (antineoplastinen aine, mukaan lukien retinoidit): Viimeinen annos annettu vähintään 7 päivää ennen protokollahoidon aloituspäivää.
  • Monoklonaaliset vasta-aineet: Monoklonaalisen vasta-aineen viimeisen annoksen on täytynyt saada vähintään 7 päivää tai 3 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi, ennen protokollahoidon aloituspäivää.
  • Muu immunoterapia (esim. kasvainrokote): Potilas on kelvollinen 42 päivän kuluttua lopettamisesta. Steroidit suljetaan pois immunoterapiasta.
  • Sädehoito: Potilaat eivät saa olla saaneet säteilyä vähintään kahteen viikkoon ennen ensimmäistä lääkeannosta pieniin portteihin. Jos luuytimen säteily on laajaa, vähintään 42 päivää on kulunut.
  • Palliatiivinen sädehoito tutkimuksessa on sallittua tuskallisten luuvaurioiden hoitoon edellyttäen, että vauriot olivat tiedossa tutkimukseen saapumishetkellä ja tutkija osoittaa selvästi, että palliatiivisen sädehoidon tarve ei ole osoitus taudin etenemisestä. Koska tällä hetkellä ei ole tietoa repotrektinibin ja sädehoidon yhteisvaikutuksista, repotrektinibihoito tulee keskeyttää palliatiivisen sädehoidon ajaksi, lopettaa 1 päivä ennen palliatiivista sädehoitoa ja jatkaa hoitoa 1 päivä palliatiivisen sädehoidon päättymisen jälkeen ja toipua kaikista akuuteista säteilytoksisuudesta lähtötasoon. .
  • Hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT): Potilaat ovat kelvollisia 12 viikon kuluttua myeloablatiivisen hoidon jälkeisestä autologisen hematopoieettisen kantasoluinfuusion päivämäärästä (ajoitettu tämän protokollahoidon ensimmäisestä päivästä). Potilaat, jotka ovat saaneet autologisen hematopoieettisen kantasoluinfuusion ei-myeloablatiivisen hoidon tukemiseksi (kuten ^131 I-MIBG), ovat kelpoisia milloin tahansa, kunhan he täyttävät muut kelpoisuusehdot.
  • ^131 I-MIBG-hoito: Vähintään 6 viikkoa on kulunut ^131 I-MIBG-hoidosta ennen protokollahoidon aloittamista.
  • Kasvutekijät: Potilaat ovat kelvollisia 14 päivää viimeisen pitkävaikutteisen kasvutekijän (esim. peg-GCSF) annoksen jälkeen tai 7 päivää lyhytvaikutteisen kasvutekijän jälkeen.
  • Mikä tahansa tutkittava aine tai syöpähoito, joka ei ole kemoterapia ja jota ei ole muuten mainittu: Ei 2 viikon sisällä ennen TPX-0005:n (repotrektinibi) suunniteltua aloitusta tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi. Kliinisesti merkittävien toksisuuksien täydellisen toipumisen tästä hoidosta on oltava ilmeistä.
  • Mikään aikaisempi hoito ALK/ROS/NTRK:n tyrosiinikinaasi-inhibiittorilla (TKI) EI sulje pois potilasta tutkimuksesta (potilaat ovat kelvollisia tutkimukseen vähintään 7 päivää tai 5 puoliintumisaikaa, sen mukaan, kumpi on lyhyempi, viimeisen annoksen jälkeen)

• Sairauden tila

  • Potilailla on oltava uusiutunut tai refraktorinen sairaus tavanomaisesta hoidosta huolimatta.
  • Vaihe 1: Potilailla on oltava arvioitava tai mitattavissa oleva sairaus
  • Vaihe 2: Kaikilla potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus (liitteiden 1-3 mukaan) ilmoittautumishetkellä
  • Poikkeus: Neuroblastoomapotilailla saa olla vain arvioitavissa oleva sairaus (esim. vain luusairaus, joka voidaan arvioida MIBG:llä tai FDG:llä PET/CT:llä)

• Biopsiavaatimus

  °Arkistoidun kudoksen on oltava saatavilla analysointia varten, mutta uutta biopsiaa ei tarvita (poikkeus: DIPG-potilaat eivät tarvitse arkistoitua kudosta). Jos arkistokudosta ei ole saatavilla, tutkimus PI voi sallia poikkeuksen (vain vaihe 1).

• Potilaat, joilla on primaarisia keskushermoston kasvaimia:

  • Potilaiden, joilla on primaarinen keskushermoston kasvain tai keskushermoston etäpesäkkeitä, on oltava neurologisesti stabiileja vakaalla tai alenevalla steroidiannoksella vähintään 14 vuorokautta ennen osallistumista
  • Arkistoitujen kudosten ja histologisen todentamisen vaatimuksesta ei anneta potilaita, joilla on diffuusi sisäinen pontinegliooma (DIPG)
• Suorituskykypisteet: Potilaiden Lanskyn (< 16-vuotiaat) tai Karnofskyn (≥ 16-vuotiaat) pistemäärän on oltava vähintään 50. Potilaat, jotka eivät pysty kävelemään halvaantumisen tai kasvainkivun vuoksi, mutta jotka ovat pyörätuolissa, katsotaan avohoitoon suorituspisteiden arvioimiseksi.

• Ei luuytimen osallistumista

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1000/mm^3 (1 x 10^9/l)
  • Verihiutalemäärä ≥100 000/mm^3 (100 x 10^9/l); verensiirrot sallittu
  • Hemoglobiini ≥ 8,0 g/dl, verensiirrot ovat sallittuja

• Tunnettu luuytimen vaikutus (koskee vain vaihetta 2)

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥750/mm 3 (1,5 x 109/l)
  • Verihiutalemäärä ≥50 000/mm^3 (100 x 10^9/l), verensiirrot sallittu
  • Hemoglobiini ≥ 8,0 g/dl, verensiirrot ovat sallittuja
• Seerumin kreatiniini tai kreatiniinipuhdistuma*Kreatiniini normaaleissa iän/sukupuolen rajoissa (katso taulukko alla) tai kreatiniinipuhdistuma tai tuman GFR ≥ 60 ml/min/1,73 m^2
• Seerumin kokonaisbilirubiini <2,5 x ULN iän/sukupuolen mukaan
• Maksan transaminaasit (AST/ALT) <2,5 x ULN iän/sukupuolen mukaan; < 5 x ULN iän/sukupuolen mukaan, jos maksametastaaseja esiintyy
• Seerumin kalsium, magnesium ja kalium Normaali iän/sukupuolen mukaan tai ≤ CTCAE Grade 1 täydennyksellä tai ilman.
• Sydämen toiminnan kaikukuvaus, jossa vasemman kammion lyhennysfraktio >25 % ja QTc </= 470 ms seulontasähkökardiogrammissa
• AST/ALT = aspartaattiaminotransferaasi/alaniiniaminotransferaasi, ULN = normaalin yläraja
• Riittävä munuaisten toiminta käyttämällä Schwartzin kaavaa GFR:n arvioimiseen Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) käyttämällä CDC:n julkaisemia lapsen pituutta ja pituutta koskevia tietoja.
• Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi: Heillä on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnan aikana, eivätkä he imetä tai aio tulla raskaaksi tutkimukseen osallistumisen aikana. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava välttämään raskautta tutkimuksen aikana ja kahden tehokkaan ehkäisymenetelmän (hormonaalinen ja estemenetelmä) käyttö ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja seuraavan kuukauden aikana sen jälkeen. tutkimushoidon keskeyttäminen. Miesten, joiden kumppani(t) on hedelmällisessä iässä, on ryhdyttävä asianmukaisiin varotoimiin välttääkseen lapsen syntymisen seulonnasta 6 kuukauden kuluttua tutkimushoidon lopettamisesta ja käytettävä asianmukaista esteehkäisyä tai pidättymistä.
• Kyky noudattaa avohoitokäyntejä, laboratoriotutkimuksia ja tutkimusmenettelyjä tutkimukseen osallistumisen aikana
• Potilaan, vanhemman tai huoltajan on vapaaehtoisesti allekirjoitettava ja päivättävä tietoinen suostumus, jonka riippumaton eettinen komitea (IEC)/Institutional Review Board (IRB) on hyväksynyt (pediatrisen suostumuksen lisäksi, jos vaaditaan) ennen minkään seulonnan tai tutkimuksen aloittamista. erityisiä menettelyjä.

• Ikä:

  • Vaihe 1 (osa A): ≤ 30 vuotta vanha (ikä C1D1)
  • Vaihe 1 (osa B): < 12 vuotta vanha (ikä C1D1)
  • Vaihe 2: ≤ 30 vuotta vanha (ikä C1D1)

• Sairaus:

  • Vaihe 1: Lapsipotilaat, joilla on uusiutuneita/refraktorisia kiinteitä kasvaimia (mukaan lukien primaariset keskushermoston kasvaimet). Potilaat, joilla on ALK-, ROS1- tai NTRK1/2/3-fuusio, voivat ilmoittautua tähän kohorttiin, jos ne ovat edenneet aikaisemmassa kohdennetussa hoidossa tai jos he eivät ole oikeutettuja korkeamman prioriteetin tutkimukseen yksittäisen aineen estohoidosta (esim. repotrektinibimonoterapia IRB#20-077). . Potilaat, joilla on kasvaimia, joille ei ole ominaista ALK/ROS/NTRK-poikkeama, voivat myös ilmoittautua tähän kohorttiin.
  • Vaihe 2
• Kohortti 1: Potilaat, joilla on uusiutunut/refraktaarinen neuroblastooma, jolla on dokumentoitu ALK:ta aktivoiva SNV (mukaan lukien F1174, F1245, R1275 ja muut SNV:t, jotka ensisijainen tutkija pitää aktivoituvina).
• Kohortti 2: Potilaat, joilla on molekyylisesti määritelty desmoplastinen pieni pyöreäsoluinen kasvain (DSRCT)
• Kohortti 3: Tutkiva kohortti potilaista, joilla on uusiutuneita tai refraktorisia kiinteitä kasvaimia (ei vaadi ALK-, ROS1-, NTRK1-3-poikkeavuuksia). Potilaat, joilla on ALK-, ROS1- tai NTRK1/2/3-fuusio, voivat ilmoittautua tähän kohorttiin, jos ne ovat edenneet aiemman kohdennetun hoidon aikana tai jos he eivät ole oikeutettuja korkeamman prioriteetin tutkimukseen yksittäisen aineen estohoidosta (esim. repotrektinibimonoterapia IRB# 20-077). .
• Potilaat, joita hoidetaan vaiheessa 1 RP2D:ssä, voidaan arvioida vaiheen 2 kohortissa, jos he täyttävät kaikki muut määritetyn kohortin mukaanottokriteerit. Potilaat, jotka saavat oraalista kapselia TAI oraalisuspensiota, voidaan sisällyttää vaiheen 2 kohorttiin. Vähintään 12-vuotiaiden potilaiden mukaan ottaminen voi aloittaa hoidon vaiheessa 2, kun TPX-0005 (repotrektinibi) yhdistelmähoito RP2D on määritelty vaiheessa 1A (vaikka vaihe 1B ei olisi vielä valmis)

• Kudosanalyysi

  • Vaihe 1: Kaikilla potilailla on oltava arkistoitu kudos saatavilla analysoitavaksi (poikkeus: DIPG-potilaat), mutta ALK/ROS/NTRK-tilan varmennusta ei vaadita ennen ilmoittautumista. Jos arkistokudosta ei ole saatavilla, tutkimus PI voi sallia poikkeuksen (vain vaihe 1).
  • Vaihe 2: Ennen ilmoittautumista kaikkien potilaiden ALK/ROS/NTRK-status on arvioitu CLIA-laboratoriossa tai vastaavassa millä tahansa nukleiinihappopohjaisella diagnostisella testausmenetelmällä (esim. seuraavan sukupolven sekvensointi [NGS], Sanger-sekvensointi, käänteistranskriptiopolymeraasi ketjureaktio). Poikkeus: Potilaiden, joilla on molekyylisesti määritelty DSRCT, ei tarvitse vahvistaa ALK/ROS/NTRK-statusta ennen ilmoittautumista.

Poissulkemiskriteerit:

• Vaihe 1 – potilaat, joilla on tunnettu luuydinsairaus
• Samanaikainen osallistuminen toiseen terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen
• Neuroblastoomapotilaat, joilla on vain luuydinsairaus, joka voidaan arvioida vain luuytimen aspiraatiolla
• Suuri leikkaus 14 päivän (2 viikon) sisällä ennen C1D1:tä. Keskuslaskimopääsy (Broviac, MediPort) ei täytä suuren leikkauksen kriteerejä.
• Raskaus tai imetys
• Tunnetut aktiiviset infektiot, jotka vaativat jatkuvaa hoitoa (bakteeri-, sieni-, virus-, mukaan lukien ihmisen immuunikatoviruspositiivisuus).
• Ruoansulatuskanavan sairaus (esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, lyhyen suolen oireyhtymä) tai muut imeytymishäiriöt, jotka vaikuttavat lääkkeen imeytymiseen.
• Perifeerinen neuropatia CTCAE-aste ≥ 3.
• Muu vakava akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä tai joka voi häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja tekisi tutkijan arvion mukaan tutkittavan sopimattoman tutkimukseen osallistumista varten, tai se voisi vaarantaa tutkimussuunnitelman tavoitteet tutkijan ja/tai Turning Point Therapeuticsin mielestä.
• Nykyinen käyttö tai odotettu tarve lääkkeille, joiden tiedetään olevan vahvoja CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia
• Sairauden eteneminen irinotekaani/temotsolomidihoidon aikana.
• Gilbertin oireyhtymä tai Crigler-Najjar
• Pidentynyt QTc: 450 m/s miespotilailla ja 470 ms naispotilailla.