고형암 소아청소년을 대상으로 화학요법과 레포트렉티닙 병용요법에 대한 연구

포함 기준(모든 환자):

• 이전 치료: 환자는 연구 등록 전에 모든 이전 화학 요법, 면역 요법 또는 방사선 요법의 급성 독성 효과에서 완전히 회복되어야 합니다. 환자는 이 연구에서 프로토콜 요법의 투여 첫 날 이전 지정된 기간 동안 아래에 표시된 요법을 받지 않았어야 합니다.

  • 골수억제 화학요법: 프로토콜 요법 시작일 최소 21일 전에 마지막 용량을 투여했습니다.
  • 생물학적 제제(레티노이드를 포함한 항종양제): 프로토콜 치료 시작일 최소 7일 전에 마지막 용량을 투여합니다.
  • 단클론 항체: 단클론 항체의 마지막 용량은 프로토콜 치료 시작 날짜 이전에 최소 7일 또는 3 반감기 중 더 긴 기간을 받아야 합니다.
  • 기타 면역요법(예: 종양 백신): 환자는 완료 42일 후에 적격입니다. 스테로이드는 면역 요법의 포함에서 제외됩니다.
  • 방사선 요법: 환자는 작은 포트에 대한 약물의 첫 번째 투여 전 최소 2주 동안 방사선을 받지 않아야 합니다. 광범위한 골수 방사선의 경우 최소 42일이 경과해야 합니다.
  • 통증이 있는 골 병변의 치료를 위해 연구에 대한 완화 방사선 요법이 허용되는데, 이는 병변이 연구 시작 시점에 알려졌고 연구자가 완화 방사선 요법의 필요성이 질병 진행을 나타내지 않는다는 것을 명확하게 나타내기 때문입니다. 레포트렉티닙과 방사선 요법의 상호작용에 대한 현재 데이터 부족을 고려하여, 완화 방사선 요법 중에는 레포트렉티닙 치료를 중단하고 완화 방사선 요법 1일 전에 중단하고 완화 방사선 요법 완료 1일 후 치료를 재개하고 모든 급성 방사선 독성에서 기준선으로 회복해야 합니다. .
  • 조혈 줄기 세포 이식(HSCT): 환자는 골수 절제 요법 후 자가 조혈 줄기 세포 주입 날짜로부터 12주 후에 자격이 있습니다(이 프로토콜 요법의 첫날부터 시작). 비골수 절제 요법(예: ^131 I-MIBG)을 지원하기 위해 자가 조혈 줄기 세포 주입을 받은 환자는 다른 자격 기준을 충족하는 한 언제든지 자격이 있습니다.
  • ^131 I-MIBG 요법: 프로토콜 요법을 시작하기 전에 ^131 I-MIBG 요법 후 최소 6주가 경과해야 합니다.
  • 성장 인자: 환자는 장기 작용 성장 인자(예: peg-GCSF)의 마지막 투여 후 14일 또는 단기 작용 성장 인자 투여 후 7일에 적격입니다.
  • 달리 명시되지 않은 화학요법 이외의 시험용 제제 또는 항암 요법: TPX-0005(Repotrectinib)의 계획된 시작 전 2주 이내 또는 5 반감기 중 더 짧은 기간 이내. 해당 요법으로 인한 임상적으로 유의한 독성의 완전한 회복이 명백해야 합니다.
  • ALK/ROS/NTRK의 티로신 키나아제 억제제(TKI)를 사용한 이전 치료는 환자를 연구에서 제외하지 않습니다(환자는 마지막 투여 후 최소 7일 또는 5 반감기 중 더 짧은 기간에 연구에 참여할 수 있습니다).

• 질병 상태

  • 환자는 표준 요법에도 불구하고 재발성 또는 불응성 질환이 있어야 합니다.
  • 1단계: 환자는 평가 가능하거나 측정 가능한 질병이 있어야 합니다.
  • 2단계: 모든 환자는 등록 시점에 측정 가능한 질병(부록 1-3에 따름)이 있어야 합니다.
  • 예외: 신경모세포종 환자는 평가 가능한 질병만 있는 것이 허용됩니다(예: 뼈 질환만, MIBG 또는 FDG PET/CT로 평가 가능).

• 생검 요건

  ° 보관된 조직은 분석에 사용할 수 있어야 하지만 새로운 생검은 필요하지 않습니다(예외: DIPG 환자는 보관된 조직이 필요하지 않음). 보관 조직을 사용할 수 없는 경우 연구 PI에서 면제를 허용할 수 있습니다(1단계만 해당).

• 원발성 CNS 종양이 있는 환자:

  • 원발성 CNS 종양 또는 CNS 전이가 있는 환자는 등록 전 최소 14일 동안 안정적이거나 감소하는 스테로이드 용량에서 신경학적으로 안정해야 합니다.
  • 보관된 조직 및 조직학적 검증 요구 사항은 미만성 내재 뇌교 신경아교종(DIPG) 환자에 대해 면제됩니다.
• 성과 점수: 환자는 Lansky(< 16세) 또는 Karnofsky(≥ 16세) 점수가 50 이상이어야 합니다. 마비 또는 종양 통증으로 인해 걸을 수 없지만 휠체어를 타고 있는 환자는 성과 점수를 평가할 목적으로 걸을 수 있는 것으로 간주됩니다.

• 골수 침범 없음

  • 절대 호중구 수 ≥1000/mm^3(1 x 10^9/L)
  • 혈소판 수 ≥100,000/mm^3(100 x 10^9/L); 수혈 허용
  • 헤모글로빈 ≥ 8.0g/dL, 수혈 허용

• 알려진 골수 침범(2상에만 적용 가능)

  • 절대 호중구 수 ≥750/mm 3 (1.5 x 109/L)
  • 혈소판 수 ≥50,000/mm^3(100 x 10^9/L), 수혈 허용
  • 헤모글로빈 ≥ 8.0g/dL, 수혈 허용
• 혈청 크레아티닌 또는 크레아티닌 청소율*연령/성별(아래 표 참조)에 대한 정상 한계 이내의 크레아티닌 또는 크레아티닌 청소율 또는 핵 GFR ≥ 60mL/min/1.73m^2
• 총 혈청 빌리루빈 <2.5 x ULN(연령/성별)
• 간 트랜스아미나제(AST/ALT) <2.5 x ULN(연령/성별); 간 전이가 있는 경우 연령/성별에 대해 < 5 x ULN
• 혈청 칼슘, 마그네슘 및 칼륨 연령/성별에 대해 정상 또는 보충제 유무에 관계없이 ≤ CTCAE 등급 1.
• 심전도 선별 검사에서 좌심실 단축률 >25% 및 QTc </= 470ms인 심장 기능 초음파 심초음파
• AST/ALT = 아스파르테이트 아미노전이효소/알라닌 아미노전이효소, ULN = 정상 상한
• GFR 추정을 위한 Schwartz 공식을 사용한 적절한 신장 기능 Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) CDC에서 발행한 아동의 키 및 키 데이터를 활용합니다.
• 가임 여성: 스크리닝 동안 음성 혈청 임신 검사를 받아야 하고 연구 참여 동안 모유 수유 중이거나 임신할 의도가 없어야 합니다. 가임 여성은 연구 기간 동안 임신을 피하는 데 동의해야 하며 연구 시작 전, 연구 참여 기간 동안, 그리고 이후 1개월 동안 2가지 효과적인 피임 방법(호르몬 및 차단 피임법) 사용에 동의해야 합니다. 연구 치료 중단. 가임 파트너(들)가 있는 남성은 연구 치료 중단 후 6개월까지 스크리닝에서 아이의 아버지가 되는 것을 피하고 적절한 장벽 피임 또는 금욕을 사용하기 위해 적절한 예방 조치를 취해야 합니다.
• 연구 참여 기간 동안 외래환자 방문, 실험실 테스트 및 연구 절차를 준수할 수 있는 능력
• 환자, 부모 또는 보호자는 스크리닝 또는 연구를 시작하기 전에 독립 윤리 위원회(IEC)/임상시험 심사 위원회(IRB)가 승인한 정보에 입각한 동의서(필요한 경우 소아과 동의서 추가)에 자발적으로 서명하고 날짜를 기입해야 합니다. 특정 절차.

• 나이:

  • 1상(파트 A): ≤ 30세(C1D1의 연령)
  • 1단계(파트 B): < 12세(C1D1의 연령)
  • 2단계: ≤ 30세(C1D1의 연령)

• 질병:

  • 1상: 재발성/불응성 고형 종양(원발성 CNS 종양 포함)이 있는 소아 환자. ALK, ROS1 또는 NTRK1/2/3 융합 환자는 이전 표적 요법에서 진행되었거나 단일 제제 억제에 대한 우선 순위가 더 높은 연구(예: repotrectinib 단일 요법 IRB#20-077)에 적합하지 않은 경우 이 코호트에 등록할 수 있습니다. . ALK/ROS/NTRK 이상을 특징으로 하지 않는 종양 환자도 이 코호트에 등록할 수 있습니다.
  • 2 단계
• 코호트 1: 문서화된 ALK 활성화 SNV(F1174, F1245, R1275 및 1차 조사자에 의해 활성화되는 것으로 간주되는 기타 SNV 포함)가 있는 재발성/불응성 신경모세포종 환자.
• 코호트 2: 분자적으로 정의된 결합조직형성 소원형 세포 종양(DSRCT) 환자
• 코호트 3: 재발성 또는 불응성 고형 종양 환자의 탐색적 코호트(ALK, ROS1, NTRK1-3 수차 요건 없음). ALK, ROS1 또는 NTRK1/2/3 융합 환자는 이전 표적 요법에서 진행되었거나 단일 제제 억제에 대한 우선 순위가 더 높은 연구(예: repotrectinib 단일 요법 IRB# 20-077)에 적합하지 않은 경우 이 코호트에 등록할 수 있습니다. .
• RP2D에서 1상에서 치료받은 환자는 지정된 코호트에 대한 다른 모든 포함 기준을 충족하는 경우 2상 코호트에서 평가할 수 있습니다. 경구 캡슐 또는 경구 현탁액을 받는 환자는 2상 코호트에 포함될 수 있습니다. TPX-0005(Repotrectinib) 병용 요법 RP2D가 1A상에서 정의되면 12세 이상의 환자 등록은 2상에서 치료를 시작할 수 있습니다(1B상이 아직 완료되지 않은 경우에도).

• 조직 분석

  • 1단계: 모든 환자는 분석에 사용할 수 있는 보관된 조직이 있어야 합니다(예외: DIPG 환자). 그러나 등록 전에 ALK/ROS/NTRK 상태 확인이 필요하지 않습니다. 보관 조직을 사용할 수 없는 경우 연구 PI에서 면제를 허용할 수 있습니다(1단계만 해당).
  • 2단계: 등록 전에 모든 환자는 CLIA 실험실 또는 핵산 기반 진단 테스트 방법(예: 차세대 시퀀싱[NGS], Sanger 시퀀싱, 역전사 중합효소)으로 ALK/ROS/NTRK 상태를 평가해야 합니다. 연쇄 반응). 예외: 분자적으로 정의된 DSRCT 환자는 등록 전에 확인된 ALK/ROS/NTRK 상태가 필요하지 않습니다.

제외 기준:

• 1상 - 알려진 골수 질환이 있는 환자
• 다른 치료 임상 시험에 동시 참여
• 골수 흡인만으로 평가할 수 있는 골수 질환만 있는 신경모세포종 환자
• C1D1 이전 14일(2주) 이내에 대수술. 중심 정맥 접근(Broviac, MediPort) 배치가 대수술 기준을 충족하지 않습니다.
• 임신 또는 수유
• 지속적인 치료가 필요한 알려진 활동성 감염(세균성, 진균성, 인간 면역결핍 바이러스 양성을 포함한 바이러스성).
• 소화기 질환(예: 크론병, 궤양성 대장염, 단장 증후군) 또는 약물 흡수에 영향을 미칠 수 있는 기타 흡수 장애 증후군.
• 말초 신경병증 CTCAE 등급 ≥ 3.
• 연구 참여 또는 연구 약물 투여와 관련된 위험을 증가시킬 수 있거나 연구 결과의 해석을 방해할 수 있고 조사자의 판단에 따라 피험자를 부적절하게 만들 수 있는 기타 심각한 급성 또는 만성 의학적 또는 정신과적 상태 또는 검사실 이상 또는 조사자 및/또는 전환점 치료제의 의견에 따라 프로토콜 목표를 손상시킬 수 있습니다.
• 강력한 CYP3A4 억제제 또는 유도제로 알려진 약물의 현재 사용 또는 예상되는 필요성
• 이리노테칸/테모졸로마이드 치료 중 질병 진행.
• 길버트 증후군 또는 Crigler-Najjar
• 연장된 QTc: 남성 환자의 경우 450m/s, 여성 환자의 경우 470ms.