Een studie van repotrectinib in combinatie met chemotherapie bij kinderen en jongvolwassenen met solide tumorkanker

Inclusiecriteria (ALLE patiënten):

• Voorafgaande therapie: Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie voorafgaand aan de studie-inschrijving. Patiënten mogen de hieronder aangegeven therapieën niet hebben gekregen gedurende de gespecificeerde tijdsperiode voorafgaand aan de eerste dag van toediening van protocoltherapie in dit onderzoek:

  • Myelosuppressieve chemotherapie: de laatste dosis werd ten minste 21 dagen vóór de startdatum van de protocoltherapie gegeven.
  • Biologisch (antineoplastisch middel inclusief retinoïden): laatste dosis die ten minste 7 dagen vóór de startdatum voor protocoltherapie is gegeven.
  • Monoklonale antilichamen: De laatste dosis van monoklonale antilichamen moet ten minste 7 dagen of 3 halfwaardetijden hebben gekregen, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan de startdatum voor protocoltherapie.
  • Andere immunotherapie (bijv. tumorvaccin): Patiënt komt in aanmerking na 42 dagen na voltooiing. Steroïden zijn uitgesloten van opname in immunotherapie.
  • Bestralingstherapie: Patiënten mogen gedurende minimaal twee weken voorafgaand aan de eerste dosis van het geneesmiddel voor kleine havens geen bestraling hebben gekregen. Bij uitgebreide beenmergbestraling moeten minimaal 42 dagen zijn verstreken.
  • Palliatieve radiotherapie tijdens het onderzoek is toegestaan ​​voor de behandeling van pijnlijke botlaesies, op voorwaarde dat de laesies bekend waren op het moment van aanvang van het onderzoek en de onderzoeker duidelijk aangeeft dat de noodzaak van palliatieve radiotherapie niet indicatief is voor ziekteprogressie. Gezien het huidige gebrek aan gegevens over de interactie van repotrectinib met radiotherapie, moet de behandeling met repotrectinib worden onderbroken tijdens palliatieve radiotherapie, 1 dag voor palliatieve radiotherapie stoppen en de behandeling hervatten 1 dag na voltooiing van palliatieve radiotherapie en herstel van eventuele acute stralingstoxiciteit tot baseline .
  • Hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT): Patiënten komen in aanmerking 12 weken na de datum van autologe hematopoëtische stamcelinfusie volgend op myeloablatieve therapie (getimed vanaf de eerste dag van deze protocoltherapie). Patiënten die een autologe hematopoëtische stamcelinfusie hebben gekregen ter ondersteuning van niet-myeloablatieve therapie (zoals ^131I-MIBG) komen op elk moment in aanmerking, zolang ze voldoen aan de andere criteria om in aanmerking te komen.
  • ^131 I-MIBG-therapie: Er moeten minimaal 6 weken zijn verstreken na ^131 I-MIBG-therapie voordat de protocoltherapie wordt gestart.
  • Groeifactoren: Patiënten komen in aanmerking 14 dagen na de laatste dosis langwerkende groeifactor (bijv.: peg-GCSF) of 7 dagen na kortwerkende groeifactor.
  • Elk onderzoeksmiddel of antikankertherapie anders dan chemotherapie en niet anders vermeld: Niet binnen 2 weken voorafgaand aan de geplande start van TPX-0005 (Repotrectinib) of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is. Volledig herstel van klinisch significante toxiciteiten van die therapie moet duidelijk zijn.
  • Elke eerdere behandeling met een tyrosinekinaseremmer (TKI) van ALK/ROS/NTRK sluit de patiënt NIET uit van onderzoek (Patiënten komen in aanmerking voor onderzoek van ten minste 7 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is, na de laatste dosis)

• Ziektestatus

  • Patiënten moeten ondanks standaardtherapie een recidiverende of refractaire ziekte hebben.
  • Fase 1: Patiënten moeten een evalueerbare of meetbare ziekte hebben
  • Fase 2: Alle patiënten moeten een meetbare ziekte hebben (volgens bijlagen 1-3) op het moment van inschrijving
  • Uitzondering: neuroblastoompatiënten mogen alleen evalueerbare ziekte hebben (bijv.: alleen botziekte, evalueerbaar door MIBG of FDG PET/CT)

• Biopsie vereiste

  °Gearchiveerd weefsel moet beschikbaar zijn voor analyse, maar er is geen nieuwe biopsie vereist (uitzondering: patiënten met DIPG hebben geen gearchiveerd weefsel nodig). Als er geen archiefmateriaal beschikbaar is, kan ontheffing worden toegestaan ​​door studie-PI (alleen fase 1).

• Patiënten met primaire CZS-tumoren:

  • Patiënten met een primaire CZS-tumor of CZS-metastasen moeten neurologisch stabiel zijn op een stabiele of afnemende dosis steroïden gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan inschrijving
  • Vereiste voor gearchiveerde weefsels en histologische verificatie vervalt voor patiënten met diffuus intrinsiek ponsglioom (DIPG)
• Prestatiescore: Patiënten moeten een Lansky-score (< 16 jaar) of Karnofsky-score (≥ 16 jaar) van ten minste 50 hebben. Patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming of tumorpijn, maar die in een rolstoel zitten, worden voor de beoordeling van de prestatiescore als ambulant beschouwd.

• Geen betrokkenheid van het beenmerg

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥1000/mm^3 (1 x 10^9/L)
  • Aantal bloedplaatjes ≥100.000/mm ^3 (100 x 10^9/L); transfusies toegestaan
  • Hemoglobine ≥ 8,0 g/dL, transfusies zijn toegestaan

• Bekende beenmergbetrokkenheid (alleen van toepassing voor fase 2)

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥750/mm3 (1,5 x 109/l)
  • Aantal bloedplaatjes ≥50.000/mm^3 (100 x 10^9/L), transfusies toegestaan
  • Hemoglobine ≥ 8,0 g/dL, transfusies zijn toegestaan
• Serumcreatinine of creatinineklaring* Creatinine binnen normale limieten voor leeftijd/geslacht (zie onderstaande tabel) of creatinineklaring of nucleaire GFR ≥ 60 ml/min/1,73 m^2
• Totaal serumbilirubine <2,5 x ULN voor leeftijd/geslacht
• Levertransaminasen (AST/ALAT) <2,5 x ULN voor leeftijd/geslacht; < 5 x ULN voor leeftijd/geslacht indien levermetastasen aanwezig zijn
• Serumcalcium, magnesium en kalium Normaal voor leeftijd/geslacht of ≤ CTCAE Graad 1 met of zonder suppletie.
• Hartfunctie-echocardiogram met linkerventrikelverkortingsfractie >25% en QTc </= 470 ms bij screening-elektrocardiogram
• AST/ALT = aspartaataminotransferase/alanineaminotransferase, ULN = bovengrens van normaal
• Adequate nierfunctie met behulp van de formule van Schwartz voor het schatten van GFR Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) gebruikmakend van gegevens over de lengte en het postuur van het kind, gepubliceerd door de CDC.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd: moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben tijdens de screening en mogen geen borstvoeding geven en mogen niet zwanger worden tijdens deelname aan het onderzoek. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen zwangerschap tijdens het onderzoek te vermijden en akkoord gaan met het gebruik van 2 effectieve anticonceptiemethoden (hormonale en barrièremethode voor anticonceptie) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en in de volgende 1 maand daarna stopzetting van de studiebehandeling. Mannen met partner(s) in de vruchtbare leeftijd moeten passende voorzorgsmaatregelen nemen om te voorkomen dat ze een kind verwekken vanaf de screening tot 6 maanden na stopzetting van de studiebehandeling en om geschikte barrière-anticonceptie of onthouding te gebruiken.
• Mogelijkheid om te voldoen aan poliklinische bezoeken, laboratoriumtests en studieprocedures tijdens deelname aan de studie
• De patiënt, ouder of voogd moet vrijwillig een geïnformeerde toestemming ondertekenen en dateren die is goedgekeurd (naast pediatrische toestemming, indien vereist) door een Independent Ethics Committee (IEC)/Institutional Review Board (IRB), voorafgaand aan de start van een screening of studie specifieke procedures.

• Leeftijd:

  • Fase 1 (deel A): ≤ 30 jaar oud (leeftijd bij C1D1)
  • Fase 1 (Deel B): < 12 jaar (leeftijd bij C1D1)
  • Fase 2: ≤ 30 jaar (leeftijd bij C1D1)

• Ziekte:

  • Fase 1: pediatrische patiënten met recidiverende/refractaire solide tumoren (inclusief primaire CZS-tumoren). Patiënten met ALK-, ROS1- of NTRK1/2/3-fusies mogen in dit cohort worden ingeschreven als ze progressie hebben gemaakt met eerdere gerichte therapie of niet in aanmerking komen voor een onderzoek met hogere prioriteit naar remming met één middel (bijv.: repotrectinib-monotherapie IRB#20-077) . Patiënten met tumoren die niet worden gekenmerkt door ALK/ROS/NTRK-afwijkingen mogen ook deelnemen aan dit cohort.
  • Fase 2
• Cohort 1: Patiënten met recidiverend/refractair neuroblastoom met gedocumenteerde ALK-activerende SNV (waaronder F1174, F1245, R1275 en andere SNV's die door de hoofdonderzoeker als activerend worden beschouwd).
• Cohort 2: Patiënten met moleculair gedefinieerde desmoplastische kleine rondceltumor (DSRCT)
• Cohort 3: verkennend cohort van patiënten met recidiverende of refractaire solide tumoren (geen ALK-, ROS1-, NTRK1-3-afwijkingen vereist). Patiënten met ALK-, ROS1- of NTRK1/2/3-fusies mogen in dit cohort worden ingeschreven als ze progressie hebben gemaakt met eerdere gerichte therapie of niet in aanmerking komen voor een onderzoek met hogere prioriteit naar remming door één middel (bijv.: repotrectinib-monotherapie IRB# 20-077) .
• Patiënten die in fase 1 bij RP2D worden behandeld, kunnen worden beoordeeld in het fase 2-cohort als ze voldoen aan alle andere inclusiecriteria voor het gespecificeerde cohort. Patiënten die een orale capsule OF orale suspensie krijgen, kunnen worden opgenomen in het fase 2-cohort. Inschrijving van patiënten van ten minste 12 jaar oud kan beginnen met behandeling in fase 2 zodra TPX-0005 (Repotrectinib) combinatietherapie RP2D is gedefinieerd in fase 1A (zelfs als fase 1B nog niet is voltooid)

• Weefsel analyse

  • Fase 1: Alle patiënten moeten gearchiveerd weefsel beschikbaar hebben voor analyse (uitzondering: DIPG-patiënten), maar ALK/ROS/NTRK-statusverificatie is niet vereist voorafgaand aan inschrijving. Als er geen archiefmateriaal beschikbaar is, kan ontheffing worden toegestaan ​​door studie-PI (alleen fase 1).
  • Fase 2: Voorafgaand aan inschrijving moeten alle patiënten de ALK/ROS/NTRK-status hebben die is beoordeeld in het CLIA-laboratorium of gelijkwaardig door een op nucleïnezuur gebaseerde diagnostische testmethode (bijv. next-generation sequencing [NGS], Sanger-sequencing, reverse transcription-polymerase kettingreactie). Uitzondering: patiënten met moleculair gedefinieerde DSRCT hebben geen bevestiging van de ALK/ROS/NTRK-status nodig voorafgaand aan inschrijving.

Uitsluitingscriteria:

• Fase 1- patiënten met bekende beenmergziekte
• Gelijktijdige deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek
• Neuroblastoompatiënten met alleen beenmergziekte die alleen kan worden beoordeeld door beenmergaspiratie
• Grote operatie binnen 14 dagen (2 weken) voorafgaand aan C1D1. De plaatsing van de centrale veneuze toegang (Broviac, MediPort) voldoet niet aan de criteria voor een grote operatie.
• Zwangerschap of borstvoeding
• Bekende actieve infecties die voortdurende behandeling vereisen (bacteriële, schimmel-, virale inclusief positiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus).
• Gastro-intestinale ziekte (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, kortedarmsyndroom) of andere malabsorptiesyndromen die van invloed kunnen zijn op de absorptie van geneesmiddelen.
• Perifere neuropathie CTCAE graad ≥ 3.
• Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of toediening van onderzoeksgeneesmiddelen, of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt zou maken voor deelname aan deze studie, of kan de doelstellingen van het protocol in gevaar brengen naar de mening van de onderzoeker en/of Turning Point Therapeutics.
• Huidig ​​gebruik of verwachte behoefte aan geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke CYP3A4-remmers of -inductoren zijn
• Ziekteprogressie tijdens behandeling met irinotecan/temozolomide.
• Gilbertsyndroom of Crigler-Najjar
• Verlengde QTc: 450 m/s voor mannelijke patiënten en 470 ms voor vrouwelijke patiënten.