Um estudo de repotrectinibe em combinação com quimioterapia em crianças e adultos jovens com câncer de tumor sólido

Critérios de inclusão (TODOS os pacientes):

• Terapia prévia: Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias, imunoterapias ou radioterapias anteriores antes da inclusão no estudo. Os pacientes não devem ter recebido as terapias indicadas abaixo pelo período de tempo especificado antes do primeiro dia de administração da terapia de protocolo neste estudo:

  • Quimioterapia mielossupressora: A última dose foi administrada pelo menos 21 dias antes da data de início da terapia de protocolo.
  • Biológicos (agente antineoplásico incluindo retinóides): última dose administrada pelo menos 7 dias antes da data de início da terapia de protocolo.
  • Anticorpos monoclonais: A última dose de qualquer anticorpo monoclonal deve ter recebido pelo menos 7 dias ou 3 meias-vidas, o que for mais longo, antes da data de início da terapia de protocolo.
  • Outra imunoterapia (ex: vacina contra tumor): O paciente é elegível após 42 dias de conclusão. Os esteroides são excluídos da inclusão na imunoterapia.
  • Radioterapia: Os pacientes não devem ter recebido radiação por um período mínimo de duas semanas antes da primeira dose do medicamento para pequena porta. Se houver radiação extensa da medula óssea, deve ter decorrido pelo menos 42 dias.
  • A radioterapia paliativa no estudo é permitida para o tratamento de lesões ósseas dolorosas, desde que as lesões fossem conhecidas no momento da entrada no estudo e o investigador indique claramente que a necessidade de radioterapia paliativa não é indicativa de progressão da doença. Tendo em vista a atual falta de dados sobre a interação de repotrectinibe com radioterapia, o tratamento com repotrectinibe deve ser interrompido durante a radioterapia paliativa, parando 1 dia antes da radioterapia paliativa e retomando o tratamento 1 dia após o término da radioterapia paliativa e recuperação de qualquer toxicidade aguda por radiação para o valor basal .
  • Transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT): os pacientes são elegíveis 12 semanas após a data da infusão autóloga de células-tronco hematopoiéticas após terapia mieloablativa (cronometrada a partir do primeiro dia desta terapia de protocolo). Os pacientes que receberam uma infusão autóloga de células-tronco hematopoiéticas para dar suporte à terapia não mieloablativa (como ^131 I-MIBG) são elegíveis a qualquer momento, desde que atendam aos outros critérios de elegibilidade.
  • Terapia com ^131 I-MIBG: Um mínimo de 6 semanas deve ter decorrido após a terapia com ^131 I-MIBG antes do início da terapia de protocolo.
  • Fatores de crescimento: Os pacientes são elegíveis 14 dias após a última dose do fator de crescimento de ação prolongada (ex: peg-GCSF) ou 7 dias após o fator de crescimento de ação curta.
  • Qualquer agente experimental ou terapia anticancerígena que não seja quimioterapia e não indicado de outra forma: Não dentro de 2 semanas antes do início planejado de TPX-0005 (Repotrectinib) ou 5 meias-vidas, o que for menor. A recuperação total de toxicidades clinicamente significativas dessa terapia deve ser evidente.
  • Qualquer tratamento anterior com um inibidor de tirosina quinase (TKI) de ALK/ROS/NTRK NÃO exclui o paciente do estudo (os pacientes são elegíveis para o estudo por pelo menos 7 dias ou 5 meias-vidas, o que for menor, após a última dose)

• Estado da doença

  • Os pacientes devem ter doença recidivante ou refratária, apesar da terapia padrão.
  • Fase 1: Os pacientes devem ter doença avaliável ou mensurável
  • Fase 2: Todos os pacientes devem ter doença mensurável (conforme os Apêndices 1-3) no momento da inscrição
  • Exceção: pacientes com neuroblastoma podem ter apenas doença avaliável (ex: doença óssea apenas, avaliável por MIBG ou FDG PET/CT)

• Exigência de biópsia

  °Tecido arquivado deve estar disponível para análise, mas nenhuma biópsia a fresco é necessária (exceção: pacientes com DIPG não requerem tecido arquivado). Se nenhum tecido de arquivo estiver disponível, a renúncia pode ser permitida pelo estudo PI (somente fase 1).

• Pacientes com Tumores Primários do SNC:

  • Pacientes com tumor primário do SNC ou metástases do SNC devem estar neurologicamente estáveis ​​com uma dose estável ou decrescente de esteróides por pelo menos 14 dias antes da inscrição
  • O tecido arquivado e a exigência de verificação histológica são dispensados ​​para pacientes com glioma pontino intrínseco difuso (DIPG)
• Pontuação de desempenho: Os pacientes devem ter uma pontuação de Lansky (< 16 anos de idade) ou Karnofsky (≥ 16 anos de idade) de pelo menos 50. Os pacientes que não conseguem andar por causa de paralisia ou dor tumoral, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.

• Sem envolvimento da medula óssea

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1000/mm^3 (1 x 10^9/L)
  • Contagem de plaquetas ≥100.000/mm ^3 (100 x 10^9/L); transfusões permitidas
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL, transfusões são permitidas

• Envolvimento conhecido da medula óssea (aplicável apenas para a fase 2)

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥750/mm 3 (1,5 x 109/L)
  • Contagem de plaquetas ≥50.000/mm^3 (100 x 10^9/L), transfusões permitidas
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL, transfusões são permitidas
• Creatinina sérica ou depuração de creatinina*Creatinina dentro dos limites normais para idade/sexo (ver tabela abaixo) ou depuração de creatinina ou TFG nuclear ≥ 60 mL/min/1,73m^2
• Bilirrubina sérica total <2,5 x LSN para idade/sexo
• Transaminases hepáticas (AST/ALT) <2,5 x LSN para idade/sexo; < 5 x LSN para idade/sexo se houver metástase hepática
• Cálcio, magnésio e potássio séricos Normal para idade/sexo ou ≤ CTCAE Grau 1 com ou sem suplementação.
• Função Cardíaca Ecocardiograma com fração de encurtamento ventricular esquerdo >25% e QTc </= 470ms no eletrocardiograma de triagem
• AST/ALT = aspartato aminotransferase/alanina aminotransferase, LSN = limite superior do normal
• Função Renal Adequada usando a fórmula de Schwartz para estimar a TFG Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) utilizando dados de comprimento e estatura de crianças publicados pelo CDC.
• Mulheres com potencial para engravidar: devem ter teste de gravidez sérico negativo durante a triagem e não amamentar nem pretender engravidar durante a participação no estudo. Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em evitar a gravidez durante o estudo e concordar com o uso de 2 métodos contraceptivos eficazes (hormonal e método de barreira de controle de natalidade) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e no 1 mês seguinte após descontinuação do tratamento do estudo. Homens com parceira(s) com potencial para engravidar devem tomar as precauções apropriadas para evitar a paternidade de uma criança da triagem até 6 meses após a descontinuação do tratamento do estudo e usar contracepção de barreira apropriada ou abstinência.
• Capacidade de cumprir as consultas ambulatoriais, testes laboratoriais e procedimentos do estudo durante a participação no estudo
• O paciente, pai ou tutor deve voluntariamente assinar e datar um consentimento informado aprovado (além do consentimento pediátrico, se necessário) por um Comitê de Ética Independente (IEC)/Conselho de Revisão Institucional (IRB), antes do início de qualquer triagem ou estudo procedimentos específicos.

• Idade:

  • Fase 1 (Parte A): ≤ 30 anos (idade em C1D1)
  • Fase 1 (Parte B): < 12 anos (idade em C1D1)
  • Fase 2: ≤ 30 anos (idade em C1D1)

• Doença:

  • Fase 1: Pacientes pediátricos com tumores sólidos recidivantes/refratários (incluindo tumores primários do SNC). Pacientes com fusões ALK, ROS1 ou NTRK1/2/3 podem se inscrever nesta coorte se progredirem em terapia direcionada anterior ou não forem elegíveis para um estudo de prioridade mais alta de inibição de agente único (ex: monoterapia com repotrectinibe IRB#20-077) . Pacientes com tumores não caracterizados por qualquer aberração ALK/ROS/NTRK também podem se inscrever nesta coorte.
  • Fase 2
• Coorte 1: Pacientes com neuroblastoma recidivante/refratário com SNV ativadora de ALK documentada (incluindo F1174, F1245, R1275 e outras SNVs consideradas ativadoras pelo investigador principal).
• Coorte 2: Pacientes com tumor desmoplásico de pequenas células redondas definido molecularmente (DSRCT)
• Coorte 3: Coorte exploratória de pacientes com tumores sólidos recidivantes ou refratários (sem exigência de aberrações ALK, ROS1, NTRK1-3). Pacientes com fusões ALK, ROS1 ou NTRK1/2/3 podem se inscrever nesta coorte se progredirem em terapia direcionada anterior ou não forem elegíveis para um estudo de prioridade mais alta de inibição de agente único (ex: monoterapia com repotrectinibe IRB# 20-077) .
• Os pacientes tratados na Fase 1 no RP2D serão avaliados na coorte da Fase 2 se atenderem a todos os outros critérios de inclusão para a coorte especificada. Os pacientes que recebem cápsula oral OU suspensão oral podem ser incluídos na coorte de Fase 2. A inscrição de pacientes com pelo menos 12 anos de idade pode iniciar o tratamento na Fase 2 assim que a terapia de combinação TPX-0005 (Repotrectinibe) RP2D for definida na Fase 1A (mesmo que a Fase 1B ainda não esteja concluída)

• Análise de Tecidos

  • Fase 1: Todos os pacientes devem ter tecido arquivado disponível para análise (exceção: pacientes DIPG), mas a verificação do status ALK/ROS/NTRK não é necessária antes da inscrição. Se nenhum tecido de arquivo estiver disponível, a renúncia pode ser permitida pelo estudo PI (somente fase 1).
  • Fase 2: Antes da inscrição, todos os pacientes devem ter o status ALK/ROS/NTRK avaliado no laboratório CLIA ou equivalente por qualquer método de teste de diagnóstico baseado em ácido nucleico (por exemplo, sequenciamento de próxima geração [NGS], sequenciamento Sanger, transcrição reversa-polimerase reação em cadeia). Exceção: Pacientes com DSRCT definido molecularmente não requerem confirmação do status ALK/ROS/NTRK antes da inscrição.

Critério de exclusão:

• Fase 1 - pacientes com doença conhecida da medula óssea
• Participação concomitante em outro ensaio clínico terapêutico
• Pacientes com neuroblastoma com apenas doença da medula óssea avaliável apenas por aspiração de medula óssea
• Grande cirurgia dentro de 14 dias (2 semanas) antes de C1D1. A colocação de acesso venoso central (Broviac, MediPort) não atende aos critérios para cirurgia de grande porte.
• Gravidez ou lactação
• Infecções ativas conhecidas que requerem tratamento contínuo (bacteriana, fúngica, viral, incluindo positividade para o vírus da imunodeficiência humana).
• Doença gastrointestinal (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa, síndrome do intestino curto) ou outras síndromes de má absorção que possam afetar a absorção do medicamento.
• Neuropatia periférica grau CTCAE ≥ 3.
• Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo ou que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornar o sujeito inapropriado para entrar neste estudo, ou pode comprometer os objetivos do protocolo na opinião do investigador e/ou da equipe terapêutica do Turning Point.
• Uso atual ou necessidade antecipada de medicamentos conhecidos por serem fortes inibidores ou indutores do CYP3A4
• Progressão da doença durante o tratamento com irinotecano/temozolomida.
• Síndrome de Gilbert ou Crigler-Najjar
• QTc prolongado: 450m/s para homens e 470ms para mulheres.