Uno studio su Repotrectinib in combinazione con la chemioterapia nei bambini e nei giovani adulti con tumore del tumore solido

Criteri di inclusione (tutti i pazienti):

• Terapia precedente: i pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima dell'arruolamento nello studio. I pazienti non devono aver ricevuto le terapie indicate di seguito per il periodo di tempo specificato prima del primo giorno di somministrazione della terapia del protocollo in questo studio:

  • Chemioterapia mielosoppressiva: l'ultima dose è stata somministrata almeno 21 giorni prima della data di inizio della terapia del protocollo.
  • Biologico (agente antineoplastico compresi i retinoidi): ultima dose somministrata almeno 7 giorni prima della data di inizio della terapia del protocollo.
  • Anticorpi monoclonali: l'ultima dose di qualsiasi anticorpo monoclonale deve aver ricevuto almeno 7 giorni o 3 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della data di inizio della terapia del protocollo.
  • Altra immunoterapia (es: vaccino antitumorale): il paziente è idoneo dopo 42 giorni dal completamento. Gli steroidi sono esclusi dall'inclusione nell'immunoterapia.
  • Radioterapia: i pazienti non devono aver ricevuto radiazioni per un minimo di due settimane prima della prima dose del farmaco per il piccolo porto. In caso di irradiazione estesa del midollo osseo, devono essere trascorsi almeno 42 giorni.
  • La radioterapia palliativa in studio è consentita per il trattamento di lesioni ossee dolorose a condizione che le lesioni fossero note al momento dell'ingresso nello studio e lo sperimentatore indichi chiaramente che la necessità di radioterapia palliativa non è indicativa della progressione della malattia. In considerazione dell'attuale mancanza di dati sull'interazione di repotrectinib con la radioterapia, il trattamento con repotrectinib deve essere interrotto durante la radioterapia palliativa, interrompendolo 1 giorno prima della radioterapia palliativa e riprendendo il trattamento 1 giorno dopo il completamento della radioterapia palliativa e il recupero da qualsiasi tossicità acuta da radiazioni al basale .
  • Trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT): i pazienti sono idonei 12 settimane dopo la data dell'infusione di cellule staminali ematopoietiche autologhe dopo la terapia mieloablativa (a partire dal primo giorno di questo protocollo di terapia). I pazienti che hanno ricevuto un'infusione di cellule staminali ematopoietiche autologhe per supportare una terapia non mieloablativa (come ^131 I-MIBG) sono idonei in qualsiasi momento purché soddisfino gli altri criteri di idoneità.
  • ^131 Terapia con I-MIBG: devono essere trascorse almeno 6 settimane dopo ^131 terapia con I-MIBG prima dell'inizio della terapia del protocollo.
  • Fattori di crescita: i pazienti sono idonei 14 giorni dopo l'ultima dose del fattore di crescita ad azione prolungata (es: peg-GCSF) o 7 giorni dopo il fattore di crescita ad azione breve.
  • Qualsiasi agente sperimentale o terapia antitumorale diversa dalla chemioterapia e non diversamente indicato: non entro 2 settimane prima dell'inizio pianificato di TPX-0005 (Repotrectinib) o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve. Deve essere evidente il recupero completo delle tossicità clinicamente significative da quella terapia.
  • Qualsiasi trattamento precedente con un inibitore della tirosin-chinasi (TKI) di ALK/ROS/NTRK NON esclude il paziente dallo studio (i pazienti sono idonei per lo studio per almeno 7 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, dopo l'ultima dose)

• Stato di malattia

  • I pazienti devono avere una malattia recidivante o refrattaria nonostante la terapia standard.
  • Fase 1: i pazienti devono avere una malattia valutabile o misurabile
  • Fase 2: tutti i pazienti devono avere una malattia misurabile (secondo le Appendici 1-3) al momento dell'arruolamento
  • Eccezione: i pazienti con neuroblastoma possono avere solo malattia valutabile (es: solo malattia ossea, valutabile mediante MIBG o FDG PET/CT)

• Requisito di biopsia

  °Il tessuto archiviato deve essere disponibile per l'analisi, ma non è richiesta alcuna biopsia fresca (eccezione: i pazienti con DIPG non richiedono tessuto archiviato). Se non è disponibile tessuto d'archivio, la rinuncia può essere consentita dallo studio PI (solo fase 1).

• Pazienti con tumori primitivi del SNC:

  • I pazienti con tumore primario del sistema nervoso centrale o metastasi del sistema nervoso centrale devono essere neurologicamente stabili con una dose stabile o decrescente di steroidi per almeno 14 giorni prima dell'arruolamento
  • Il requisito di verifica istologica e del tessuto archiviato non è previsto per i pazienti con glioma pontino intrinseco diffuso (DIPG)
• Punteggio delle prestazioni: i pazienti devono avere un punteggio Lansky (< 16 anni) o Karnofsky (≥ 16 anni) di almeno 50. I pazienti che non sono in grado di camminare a causa di paralisi o dolore tumorale, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione.

• Nessun coinvolgimento del midollo osseo

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥1000/mm^3 (1 x 10^9/L)
  • Conta piastrinica ≥100.000/mm^3 (100 x 10^9/L); consentite le trasfusioni
  • Emoglobina ≥ 8,0 g/dL, le trasfusioni sono consentite

• Interessamento noto del midollo osseo (applicabile solo per la fase 2)

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥750/mm 3 (1,5 x 109/L)
  • Conta piastrinica ≥50.000/mm^3 (100 x 10^9/L), trasfusioni consentite
  • Emoglobina ≥ 8,0 g/dL, le trasfusioni sono consentite
• Creatinina sierica o clearance della creatinina*Creatinina entro i limiti normali per età/sesso (vedere tabella sotto) o clearance della creatinina o GFR nucleare ≥ 60 mL/min/1,73 m^2
• Bilirubina sierica totale <2,5 x ULN per età/sesso
• Transaminasi epatiche (AST/ALT) <2,5 x ULN per età/sesso; < 5 x ULN per età/sesso se sono presenti metastasi epatiche
• Calcio, magnesio e potassio sierici Normali per età/sesso o ≤ Grado 1 CTCAE con o senza supplementazione.
• Ecocardiogramma della funzionalità cardiaca con frazione di accorciamento del ventricolo sinistro >25% e QTc </= 470ms all'elettrocardiogramma di screening
• AST/ALT = aspartato aminotransferasi/alanina aminotransferasi, ULN = limite superiore della norma
• Funzionalità renale adeguata utilizzando la formula di Schwartz per la stima del GFR Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) utilizzando i dati sulla statura e sulla lunghezza dei bambini pubblicati dal CDC.
• Donne in età fertile: devono avere un test di gravidanza su siero negativo durante lo screening e non essere né in allattamento né intenzionati a rimanere incinta durante la partecipazione allo studio. Le donne in età fertile devono accettare di evitare la gravidanza durante lo studio e accettare l'uso di 2 metodi contraccettivi efficaci (metodo anticoncezionale ormonale e di barriera) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e nel successivo 1 mese dopo interruzione del trattamento in studio. Gli uomini con partner in età fertile devono prendere le opportune precauzioni per evitare di generare un figlio dallo screening fino a 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio e utilizzare un'appropriata contraccezione di barriera o l'astinenza.
• Capacità di rispettare le visite ambulatoriali, i test di laboratorio e le procedure di studio durante la partecipazione allo studio
• Il paziente, genitore o tutore deve volontariamente firmare e datare un consenso informato approvato (oltre al consenso pediatrico, se richiesto) da un Comitato etico indipendente (IEC)/Comitato di revisione istituzionale (IRB), prima dell'inizio di qualsiasi screening o studio procedure specifiche.

• Età:

  • Fase 1 (Parte A): ≤ 30 anni (età al C1D1)
  • Fase 1 (Parte B): < 12 anni (età al C1D1)
  • Fase 2: ≤ 30 anni (età a C1D1)

• Malattia:

  • Fase 1: Pazienti pediatrici con tumori solidi recidivanti/refrattari (inclusi tumori primitivi del SNC). I pazienti con fusioni ALK, ROS1 o NTRK1/2/3 possono arruolarsi in questa coorte se sono progrediti con una precedente terapia mirata o non sono idonei per uno studio con priorità più alta sull'inibizione di un singolo agente (es: repotrectinib in monoterapia IRB#20-077) . Anche i pazienti con tumori non caratterizzati da alcuna aberrazione ALK/ROS/NTRK possono arruolarsi in questa coorte.
  • Fase 2
• Coorte 1: Pazienti con neuroblastoma recidivante/refrattario con SNV attivante ALK documentato (inclusi F1174, F1245, R1275 e altri SNV ritenuti attivanti dallo sperimentatore primario).
• Coorte 2: Pazienti con tumore a piccole cellule rotonde desmoplastico definito molecolarmente (DSRCT)
• Coorte 3: coorte esplorativa di pazienti con tumori solidi recidivanti o refrattari (nessun requisito di aberrazioni ALK, ROS1, NTRK1-3). I pazienti con fusioni ALK, ROS1 o NTRK1/2/3 possono arruolarsi in questa coorte se sono progrediti con una precedente terapia mirata o non sono idonei per uno studio con priorità più alta sull'inibizione di un singolo agente (es: repotrectinib in monoterapia IRB# 20-077) .
• I pazienti trattati nella Fase 1 presso RP2D saranno valutabili nella coorte di Fase 2 se soddisfano tutti gli altri criteri di inclusione per la coorte specificata. I pazienti che ricevono capsule orali o sospensioni orali possono essere inclusi nella coorte di Fase 2. L'arruolamento di pazienti di almeno 12 anni può iniziare il trattamento nella Fase 2 una volta definita la terapia di combinazione TPX-0005 (Repotrectinib) RP2D nella Fase 1A (anche se la Fase 1B non è ancora completata)

• Analisi dei tessuti

  • Fase 1: tutti i pazienti devono disporre di tessuto archiviato disponibile per l'analisi (eccezione: pazienti DIPG), ma la verifica dello stato ALK/ROS/NTRK non è richiesta prima dell'arruolamento. Se non è disponibile tessuto d'archivio, la rinuncia può essere consentita dallo studio PI (solo fase 1).
  • Fase 2: prima dell'arruolamento, tutti i pazienti devono avere lo stato ALK/ROS/NTRK valutato nel laboratorio CLIA o equivalente mediante qualsiasi metodo di test diagnostico basato sugli acidi nucleici (ad esempio, sequenziamento di nuova generazione [NGS], sequenziamento di Sanger, trascrizione inversa-polimerasi reazione a catena). Eccezione: i pazienti con DSRCT definito a livello molecolare non richiedono la conferma dello stato ALK/ROS/NTRK prima dell'arruolamento.

Criteri di esclusione:

• Fase 1- pazienti con malattia del midollo osseo nota
• Partecipazione concomitante ad un altro studio clinico terapeutico
• Pazienti con neuroblastoma con solo malattia del midollo osseo valutabili solo mediante aspirazione del midollo osseo
• Chirurgia maggiore entro 14 giorni (2 settimane) prima di C1D1. Il posizionamento dell'accesso venoso centrale (Broviac, MediPort) non soddisfa i criteri per un intervento chirurgico maggiore.
• Gravidanza o allattamento
• Infezioni attive note che richiedono un trattamento continuo (batteriche, fungine, virali inclusa la positività al virus dell'immunodeficienza umana).
• Malattie gastrointestinali (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa, sindrome dell'intestino corto) o altre sindromi da malassorbimento che potrebbero avere un impatto sull'assorbimento del farmaco.
• Neuropatia periferica di grado CTCAE ≥ 3.
• Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco oggetto dello studio, o che possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello Sperimentatore, renderebbero il soggetto inappropriato per l'ingresso in questo studio, o potrebbe compromettere gli obiettivi del protocollo secondo l'opinione dello sperimentatore e/o di Turning Point Therapeutics.
• Uso attuale o necessità anticipata di farmaci noti per essere potenti inibitori o induttori del CYP3A4
• Progressione della malattia durante il trattamento con irinotecan/temozolomide.
• Sindrome di Gilbert o Crigler-Najjar
• QTc prolungato: 450 m/s per pazienti di sesso maschile e 470 ms per pazienti di sesso femminile.